Synthèse de composés polyspiranniques par oxydation phénolique. Synthèse totale des aculéatines et d'analogues antipaludiques

par Marine Peuchmaur

Thèse de doctorat en Chimie - Biologie

Sous la direction de Yung-Sing Wong.

Soutenue en 2007

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .


  • Résumé

    Les aculéatines sont des molécules naturelles, biologiquement actives, isolées de Amomum aculeatum, une plante utilisée en médecine traditionnelle (Papouasie Nouvelle Guinée) pour le traitement des fièvres et du paludisme. L'approche synthétique développée dans le cadre de la synthèse totale énantiosélective de ces molécules utilise comme réaction clef une étape d'oxydation phénolique associée à une spiroannélation. L'étude de la réaction d'aldolisation diastéréosélective intervenant dans cette approche nous a permis d'étendre le champ d'application des inductions 1,3 anti (PMB) aux substrats non encombrés, mais également de mettre en évidence une induction 1,3 de type syn (Tr),rarement décrite dans la littérature. A l'issue de la mise au point de cette synthèse deux thématiques ont été développées. Un premier axe de recherche a visé l'étude de l'étape d'oxydation phénolique et, plus particulièrement, l'étude du piégeage du cation phénoxonium par différents hétéroatomes hybridés Sp2 : l'oxygène d'une fonction cétone dans le cas des aculéatines, l'oxygène d'une fonction lactame lors d'une tentative de synthèse de la spiroleucettadine, ou encore l'azote d'une oxazoline au travers d'une approche synthétique d'un analogue des TAN. D'un point de vue biologique, la synthèse d'analogues des aculéatines a rendu possible l'évaluation des paramètres importants intervenant dans trois activités biologiques (antipaludique, antitoxoplasmique, herbicide) possédant comme cible commune les plastes. Certaines caractéristiques structurales ont pu être dégagées des études de relation structure-activité. De même, deux molécules actives sur P. Falciparum (CIso de 80 et 90 nM) sont en cours d'étude in vivo.


  • Résumé

    The aculeatins are natural and biologically active products isolated from Amomum aculeatum, a plant used in folk medicine of Papua New Guinea to treat fever and malaria. The synthetical approach developed for the total enantioselective synthesis of aculeatins exploits a phenolic oxidation linked to a spiroannulation as key reactions. While studying diastereoselective aldol reaction for the synthesis of aculeatins, the field of application of 1,3-anti induction (PMB) was enlarged to sterically non hindered substrates. Ln addition, we developed a 1,3-syn induction (Tr), reaction rarely described in the literature. Once the synthesis achieved, two topics were developed. The first research thematic aimed at the study of the phenolic oxidation, and particularly, the study of the trapping of the phenoxonium cation by different Sp2 heteroatoms: the oxygen atom of a ketone for the aculeatins, the oxygen atom of a lactam for the attempted synthesis of spiroleucettadine and the nitrogen atom of an oxazoline for a synthetical approach to the synthesis of TAN analogues. On the biological aspect, the synthesis of aculeatins analogues allowed the evaluation of important parameters related with three biological activities (antimalarial, antitoxoplasmic, herbicide) having in common the plasts. The study of structure-activity relationships pointed out sorne structural characteristics for the optimization of biological properties. At the same time, in vivo studies oftwo biologically active molecules (ICso = 80 and 90 nM) are ongoing.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (299 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 289 à 299. Publications de L'auteur

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  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS07/GRE1/0187/D
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