Génération et caractérisation de modèles murins et cellulaires de paraplégies spastiques liées à une mutation du gène de la spastine

par Coralie Fassier

Thèse de doctorat en Génétique moléculaire

Sous la direction de Judith Melki.

Soutenue en 2007

à Evry-Val d'Essonne .


  • Résumé

    Les mutations du gène de la spastine sont responsables de la forme autosomique dominante la plus fréquente de paraplégies spastiques héréditaires (HSP), des maladies neurologiques caractérisées par une dégénérescence des voies cortico-spinales. Afin d’élucider la physiopathologie de ces affections, nous avons généré un modèle murin de HSP porteur d’une mutation tronquante dans le gène de la spastine mimant celles fréquemment observées dans la maladie humaine. A partir de ce modèle murin, nous avons également développé un modèle cellulaire neuronal de cette maladie. La caractérisation de ces modèles nous a permis de démontrer qu’en régulant la dynamique des microtubules dans la région distale de l’axone, la spastine était une enzyme essentielle au maintien de l’homéostasie du transport axonal et de l’intégrité neuritique. Ces modèles devraient désormais permettre le développement de stratégies thérapeutiques ciblées ou non dans ces affections, à ce jour incurables.


  • Résumé

    Spastin gene (Sp) mutations are responsible for the most frequent autosomal dominant form of Hereditary Spastic Paraplegia (HSP), a disease characterized by the degeneration of corticospinal tracts. To elucidate the pathogenesis of HSP, we generated a mouse model carrying a truncated mutation in the Sp gene mimicking those frequently observed in the human disease. Then, from this mouse model, we also developed a neuronal cellular model of this disease. The characterization of these models demonstrated that Sp mutation has a major impact on axonal maintenance and transport both in vivo and in vitro by affecting microtubule dynamic in the distal region of axons. These models represent valuable tools to get insights into the molecular mechanisms leading to HSP and towards the development of non-targeted or targeted therapeutics in this incurable disease.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (239 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 215-239

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  • Cote : 571.6 FAS gen
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