Effet de la sélection naturelle sur les polymorphismes de 12 gènes impliqués dans les défenses anti-infectieuses

par Laurianne Giovannoni

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaires

Sous la direction de Laurent Varesi.

Soutenue en 2007

à Corte .


  • Résumé

    La sélection naturelle, qu’elle soit directionnelle, balancée ou diversifiante, affecte des régions plus ou moins importantes du génome humain. Elle est la conséquence de pressions environnementales variées. Parmi celles ci, la pression infectieuse a modelé la variabilité génétique de l’homme moderne depuis sa migration à partir de foyers africains. Durant des millénaires des pathologies telles que la malaria, le typhus ou encore la tuberculose ont eut un impact sur la structure génétique des populations de la zone euro méditerranéenne. Nous avons recherché l’influence de la sélection, dans 13 populations de Méditerrane��e occidentale et d’Europe du Nord. L’analyse a porté sur 16 microsatellites répartis dans 11 gènes codant pour des protéines du métabolisme oxydatif, des érythrocytes et du système HLA : NOS1, NOS2, NOS3, CYP11A, HO-1, PON1, ADA, SPTA1, ANK1, TNFA et TNFB. 9 polymorphismes connus pour leur neutralité ont également été inclus dans cette étude, dans le but de conforter notre approche. A partir des fréquences alléliques, différentes simulations ont été réalisées, dans une première phase, en tenant compte des hétérozygoties, observées et attendues, ainsi que des taux de mutation et des paramètres démographiques. Dans une deuxième étape, des vérifications ont été réalisées pour discerner, ou non, l’influence de la dérive génétique ou des migrations, influences pouvant interférer sur nos résultats. Un effet sélectif a ainsi été détecté sur 8 polymorphismes : NOS2(aaat)n et TNFe(ga)n quasiment dans toutes les populations étudiées ; ADAIN3(ttta)n, HO1(gt)n, TNFb(ga)n, TNFd(ga)n, ADA1100(taaa)n et SPTA1(gt)n dans une ou quelques populations. Les différents tests pratiqués montrent que ces sélections sont plus le fait d’adaptations locales, sans corrélation avec la géographie. La sélection dispose donc de plusieurs solutions pour résoudre le même problème. Le choix d’une solution avantageuse ne dépendrait que du seul hasard. Les analyses en composantes principales incluant les 9 polymorphismes neutres et les 8 polymorphismes non retenus par les test de sélection montrent une répartition identique des populations, en accord avec les résultats précédemment publiés. Les populations se répartissent en quatre groupes : bloc corso-sarde, péninsule ibérique, Maghreb et Europe continentale. Les loci sélectionnés pourraient avoir des implications au niveau de la régulation de la transcription, traduction ou maturation des ARNm selon leur position dans les gènes. Il est également probable que la pression sélective détectée sur les régions géniques citées soit due, en totalité ou en partie, à un effet d’auto stop.

  • Titre traduit

    Effect of natural selection on polymorphisms located on 12 genes involved in anti-infectious defenses


  • Résumé

    Natural selection leaves signatures in our genome that can be used to identify the genes that might underlie variation in disease resistance. Signatures of natural selection are confounded by population history and variation in local recombination rates. The evolution of modern human populations has been accompanied by dramatic changes in environment and lifestyle. In the last 100,000 years, behaviorally modern humans have spread from Africa to colonize most of the globe. Each of these kinds of changes likely resulted in powerful selective pressures for new genotypes that were better suited to the novel environments. Indeed, there are a number of recent reports of genes that show signals of very strong and recent selection in favor of new alleles: for example, in response to malaria, typhus or tuberculosis. To exploit information on interpopulation divergence as a source of information regarding natural selection at several genes, we have investigated 16 microsatellites located on 11 genes (NOS1, NOS2, NOS3, CYP11A, HO-1, PON1, ADA, SPTA1, ANK1, TNFA and TNFB) in eleven western Mediterranean populations and two north European populations. These loci were chosen because they are involved in fundamental biological processes such as oxydative metabolism, erythrocytes and HLA system, believed to be relevant to defence against infection diseases. Most strategies that are used to detect whether natural selection has affected a specific allele measure the departure of the allele's frequency from expectations under a neutral model. Therefore, to assess our statistical analysis, 9 neutral polymorphisms have been studied. We generated several statistical tests on the basis of allele frequencies. We firstly analysed amount of selection that depends strongly on what is assumed about the demographic parameters of the population, the microsatellite mutation rate and the values of expected and observed heterozygosities. To assess our results, we tested allele frequencies for hypothesis of genetic drift or gene flows. We detected signatures of natural selection on 8 polymorphisms: NOS2(aaat)n and TNFe(ga)n, ADAIN3(ttta)n, HO1(gt)n, TNFb(ga)n, TNFd(ga)n, ADA1100(taaa)n and SPTA1(gt)n. Results showed that, selective forces, have led to local adaptation via natural selection and hence altered patterns of genetic variation, without signs of geographical correlation. The degree to which local adaptation can occur depends on the potential for populations to evolve differences from each other and on the potential for natural selection to occur within each population. Principal Component Analysis using 17 neutral polymorphisms (9 neutral polymorphisms and 8 polymorphisms not retained by natural selection statistical tests) confirmed precedent studies. Populations are distributed in 4 groups: corso-sardinian block, iberian peninsula, Maghreb and continental Europe. Selected loci could have implications in transcription, traduction or RNAm maturation regulation, depending on their position in genes. It is also probable that the selective pressure detected on cited genic areas could be due, partially or totally, to an auto-stop effect.

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  • Détails : 1 vol. (200 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 261 réf.

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