Anticorps catalytiques dirigés contre le FVIII dans différentes maladies chez l'homme

par Bharath Wootla

Thèse de doctorat en Biotechnologie

Sous la direction de Patrick Lacroix-Desmazes et de Alain Friboulet.

Soutenue en 2007

à Compiègne .


  • Résumé

    L'hémophilie A est une maladie qui touche un enfant mâle sur 5000 et se traduit par des niveaux plasmatiques insuffisants de facteur VIII fonctionnel. L'administration thérapeutique de facteur VIII exogène aux patients résulte dans environ 25-50% des cas dans le développement d'anticorps anti-facteur VIII. Ces anticorps inhibent l'activité pro-coagulante du facteur VIII par encombrement stérique. Nous avons décrit un nouveau mécanisme d'inhibition du facteur VIII par les anticorps: les anticorps de certains patients hydrolysent le facteur VIII. Dans ce travail, nous avons déterminé les mécanismes moléculaires de l'hydrolyse du facteur VIII par les anticorps des patients. Les sites de clivage ont été identifiés par séquençage des fragments de digestions. Les paramètres cinétiques qui caractérisent l'activité hydrolytique des IgG des patients ont été calculés à l'aide de substrats génériques. Des anticorps facteur VIII inhibiteurs surviennent en tant qu'auto-anticorps chez les patients atteints d'hémophilie acquise. Nous avons prouvé la présence d'IgG hydrolysant le facteur VIII chez 47% des patients atteints d'hémophilie acquise. Ainsi, décrivons nous pour la première fois la présence d'anticorps catalytiques, capables d'hydrolyser le facteur VIII et le facteur IX, chez certains patients transplants. Le contrôle des niveaux de facteur VIII circulant par anticorps catalytique apparaît comme le garant d'un équilibre délicat entre état hémogénique (hemophilie A) et état pro-thromobotique (transplantation) ou systémique (sepsis). Ce travail nous a permis de mieux connaître les propriétés enzymatiques des anticorps catalytiques anti-facteur VIII et leur importance physiopathologique.

  • Titre traduit

    Catalytic antibodies directed against factor VIII in different human disorders


  • Résumé

    Hemophilia A is a disorder that affects one male out of 5000 and results in insufficient levels of functional factor VIII in plasma. Therapeutic administration of exogenous FVIII to patients with hemophilia A results in 25 to 50% of the cases in the development of anti-factor VIII antibodies. Anti-factor VIII antibodies inhibit the pro-coagulant activity of factor VIII by steric hindrance. We have demonstrated a novel inhibitory mechanism of anti-factor VIII antibodies: the antibodies from some patients hydrolyze factor Vlll. In the present work, we have determined the molecular mechanisms underiying the hydrolysis of factor VIII by the factor VIII-hydrolyzing antibodies (F8-HIgG) of the patients. The cleavage sites on the factor VIII molecule were identified by sequencing of the generated cleavage fragments. The kinetic parameters that characterized the hydrolytic activity of patients' polyclonal IgG were calculated using generic substrates. Factor VIII inhibitory IgG also develop as auto-antibodies in patients with acquired hemophilia. We have investigated the presence of F8-HIgG in patients with acquired hemophilia. We have identified the presence of F8-HIgG in the case of 47% of such patients. We also characterized the presence of F8-HIgG in other pathological situations defned by inflammation. For the first time, we describe the occurrence of catalytic antibodies that are capable of hydrolyzing FVIII and FIX, in some patients who have undergone transplantation. The control of factor VIII in circulation by the catalytic antibodies appears to rely on a delicate equilibrium between a hemogenic (hemophilia A) and prothrombotic state (transplantation) or systemic state (sepsis). The present work has allowed us a better understanding of the enzymatic properties of F8-HIgG and their physio-pathological relevance.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (XVIII-190 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 200 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Technologie de Compiègne. Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007 WOO 1711
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