Traitement des mélanomes et des gliomes par la cystémustine et optimisation par une carence alimentaire en méthionine

par Emilie Thivat

Thèse de doctorat en Médecine. Oncologie

Sous la direction de Philippe Chollet.

Soutenue en 2007

à Clermont Ferrand 1 .


  • Résumé

    La cystémustine est une chloroethyl-nitrosourée (CENU) synthétisée et développée par l'unité INSERM U484 de Clermont-Ferrand. Cette molécule, en cours de développement, a fait l'objet de plusieurs essais cliniques de phase I et II qui ont montré une efficacité antitumorale principalement dans le gliome et le mélanome. Parmi les rares molécules qui ont montré une activité en monochimiothérapie vis à vis de ces deux localisations, les CENUs ont une place prépondérante. Cette famille d'agents antitumoraux a montré une efficacité certaine mais présente certains inconvénients dont le fait d'être peu spécifique des cellules tumorales et se heurte à la chimiorésistance tumorale. La réparation des adduits formés sur l'ADN par une enzyme, l'O(6)-methylguanine-DNA methyltransférase (MGMT), constitue l'un des mécanismes majeurs impliqués dans la chimiorésistance aux CENUs. L'exploration de nouvelles stratégies thérapeutiques semble donc nécessaire afin de sensibiliser les cellules tumorales. Comme le suggère des résultats expérimentaux, une carence en un acide aminé essentiel, la méthionine, permettrait d'améliorer l'efficacité des CENUs notamment grâce à une sensibilisation des cellules tumorales "méthionine-dépendantes" et à la diminution de l'activité MGMT. C'est avec l'objectif de compléter l'évaluation de l'index thérapeutique de la cystémustine dans le traitement des mélanomes et des gliomes à des stades avancés et de chercher à optimiser ce traitement que ce travail a été entrepris. Dans un 1er temps, nous avons montré que la cystémustine pouvait constituer une alternative thérapeutique en 2nde ligne des mélanomes métastatiques et des gliomes en rechute. Les résultats d'efficacité de la cystémustine dans le traitement des mélanomes métastatiques en 2nde ligne et des gliomes en rechute (avec respectivement, un taux de réponse de 14% et 19% et une survie de 4 et 8,3 mois) sont du même ordre que ceux publiés avec d'autres CENUs. La cystémustine offre aussi la possibilité de réponses complètes de longue durée dans le traitement des mélanomes métastatiques. Dans un 2ème temps, nous avons étudié l'association d'un régime carencé en méthionine à la cystémustine. Tout d'abord, nous avons montré la faisabilité et la bonne tolérance (statut nutritionnel) de cette association. Nous avons déterminé la durée optimale de régime carencé en méthionine à 1 jour de régime permettant d'obtenir une déplétion plasmatique maximale en méthionine de l'ordre de 50%. Nous avons aussi montré que cette association diminuait l'activité de la MGMT dans les cellules mononuclées sanguines ce qui constitue une preuve de concept de l'association. Concernant l'évaluation de l'index thérapeutique de cette association, les résultats préliminaires analysés sur les 20 patients actuellement inclus dans cet essai de phase I/II ont montré une toxicité comparable au traitement par cystémustine seule et une efficacité très limitée (2 stabilisations). Ces derniers résultats pourraient mettre en doute l'effet synergique d'une carence alimentaire en méthionine et de la cystémustine mais ne nous permettent pas de conclure. Ces résultats laissent entrevoir la nécessité de nouvelles investigations cliniques afin d'évaluer la stratégie de potentialisation d'une chimiothérapie par une carence en méthionine.


  • Résumé

    Cystemustine is a chloroethylnitrosourea synthetized and developed in INSERM U484 of Clermont-Ferrand. During preclinical and clinical studies, this drug has already shown clinical activity against malignant glioma and melanoma. Among the few effective chemotherapy agents for treatment of these two localizations, nitrosoureas were wildely used. The chloroethylating agents have demonstrated efficacy but presented disadvantage as a low specificity for tumor cells. Moreover, some tumors were chemoresistants with the DNA-repair protein O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) as one of the main mechanisms involved in CENU resistance. Investigation of new therapeutic strategy would be necessary to sensitize tumor cells. As suggested by experimental results, a methionine deprivation could potentiate CENU efficacy by sensitizing tumor cells which were methionine-dependent and by down-regulation of MGMT activity. The aim of this study was to complete the investigation of cystemustine therapeutic index in treatment of advanced melanoma and glioma and to optimize this treatment. In first time, we showed that cystemustine could be a therapeutic option in second line treatment of metastatic melanoma and in recurrent glioma. The efficacy results of cystemustine in second line treatment of metastatic melanoma and in recurrent glioma (response rate of 14% and 19% and median survival of 4 and 8. 3 months, respectively) seemed to be comparable to the results of the other CENU treatment. Moreover, cystemustine provided the possibility of long duration complete responses in treatment of metastatic melanoma. In second time, we have studied the association of a methionine-free diet with cystemustine in a phase I/II clinical trial. First, we demonstrated the feasibility and the good tolerance (nutritional status) of the association. We have determined that the optimal methionine-free diet duration was of 1 day for a maximum depletion of plasma methionine of about 50%. We have also shown the down-regulation of the MGMT activity in peripheral blood mononuclear cells by the association of a methionine-free diet with cystemustine that could be considered as a proof of concept of this association. Concerning the therapeutic index assessement of the association, preliminary results analyzed among the 20 patients enrolled in this phase I/II clinical trial, have shown a comparable toxicity with previous trials with cystemustine alone, and a limited efficacy (2 stabilisation diseases). Thus, these results challenged the synergistic effect of a dietary methionine depletion with cystemustine, but did not allow us to conclude. These analysis suggest the need for further clinical investigations to evaluate the strategy of chemotherapy potentialization by methionine depletion.

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  • Détails : 1 vol. (155 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 128-153

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