Chimiosensibilisation des cancers de l’ovaire par inhibition de l’expression de Bcl-xL : développement d’une stratégie ARN interférence

par Emilie Brotin

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Sous la direction de Pascal Gauduchon.

Soutenue en 2007

à Caen .


  • Résumé

    Dans les cancers de l’ovaire, l’expression de Bcl-xL apparaît strictement associée aux situations qui conduisent à l’échappement au traitement par le cisplatine, principale causes des échecs thérapeutiques, alors que sa répression est associée à la mort massive par apoptose. Nous avons évalué la capacité d’un protocole visant à entraver l’expression de Bcl-xL par utilisation d’un siARN spécifique à sensibiliser les cellules SKOV3 au cisplatine. Notre siARN (siXL1) provoque une disparition de l’ARNm et de la protéine Bcl-xL associée à une induction modérée de l’apoptose. Lorsque le siXL1 est combiné au cisplatine, une induction massive de la mort cellulaire survient (le cisplatine seul étant seulement cytostatique). Une stratégie multicible est également en cours de développement. Ce travail montre l’intérêt d’inhiber l’expression de Bcl-xL pour la chimiosensibilisation des cancers de l’ovaire. Nous avons donc étudié l’effet du siXL1 sur la survie de souris porteuses d’une carcinose péritonéale d’origine ovarienne humaine et montré que ce siARN permettait de sauver 50% des animaux, contrairement au cisplatine. L’administration de ce siXL1 diminue fortement l’expression de Bcl-xL dans les nodules tumoraux, de façon associée à une diminution de la prolifération. Nous avons accordé une attention particulière aux conditions d’administration et recherchons également un effet sur les cellules du stroma tumoral. Ces résultats brevetés en 2006, confirment l’intérêt de cibler les membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 pour le traitement des cancers ovariens et sont en cours de validation préclinique.

  • Titre traduit

    Ovarian carcinoma chemosensitizing by down-regulation of Bcl-xL expression : development of RNA interference strategy


  • Résumé

    In ovarian cancers, cisplatin exposure of sensitive cells has been associated with a down-regulation of Bcl-xL expression in conditions inducing massive apoptotic cell death, whereas recurrence (which is the major causes for therapeutic failure) was systematically observed when Bcl-xL expression was maintained. In order to impede Bcl-xL expression we developed a specific siRNA, and evaluated its ability to induce apoptotic cell death in response to cisplatin in the highly resistant cells SKOV3. Our siRNA (siXL1) led to the disappearance of both Bcl-xL mRNA and protein, associated with a low rate of apoptosis induction. When transfection was combined to cisplatin exposure, we observed a massive induction of cell death, whereas cisplatin alone was only transiently cytostatic. A multi-target strategy is also currently developed. This work emphasizes the interest of the inhibition of Bcl-xL expression as a chemosensitizing tool for the treatment of ovarian carcinoma. We thus investigated siXL1 effect on survival of SKOV3 tumour bearing mice. We showed that the administration of siXL1, allows a strong increase of survival rate, half of the mice being cured, in contrast to the inefficiency of cisplatin. The administration of siXL1 significantly decreased both Bcl-xL expression and proliferation in tumour nodes. We particularly investigated the importance of administration conditions, and currently research the effect of siXL1 on tumour stroma cells. These results, patented in 2006, confirm the interest to target the anti-apoptotic Bcl-2 family members for the treatment of ovarian carcinomas, and are currently under preclinical validation.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (196 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. [179]-196

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 07 CAEN 4069
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.