Approches 3D-(Q)SAR et modélisation des interactions ligand-récepteur : applications à l'urotensine-II humaine

par Elodie Lescot-Fontaine

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Ronan Bureau.

Soutenue en 2007

à Caen .

  • Titre traduit

    Three-dimensional structure-activity relationships approachs and modeling of ligand-receptor interactions : applications to human urotensin-II


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  • Résumé

    L'Urotensine-II (hU-II) est un peptide cyclique qui joue un rôle majeur dans l'homéostasie cardiaque et est considéré à ce jour comme le plus puissant vasoconstricteur. Récemment, il a été découvert comme le ligand naturel du récepteur GPR14. Grâce à la connaissance de ligands décrits dans la littérature, nous avons identifié pour la première fois des pharmacophores 3D pour les agonistes et antagonistes non-peptidiques. Les pharmacophores obtenus ont ensuite été comparés à la structure de l'hU-II. Un criblage virtuel de notre chimiothèque (comprenant près de 10000 composés) sur la base d'un des pharmacophores nous a permis de mettre en évidence de nouvelles familles de composés affins pour ce récepteur. Nous avons, de même, construit un modèle du récepteur au sein d'une membrane lipidique pré-équilibrée. Le système a ensuite été optimisé par différentes procédures de minimisation d'énergie et de simulations par dynamique moléculaire. Des études de docking ont été effectuées pour l'hU-II et plusieurs antagonistes. L'analyse des différents complexes a permis d'identifier les interactions clefs pour la reconnaissance des ligands et confirme les motifs des pharmacophores. Les résultats de ces travaux de thèse pourront être utilisés dans la recherche de nouveaux antagonistes du récepteur de l'hU-II. En parallèle, une étude a été réalisée sur une autre thématique développée au laboratoire concernant les ligands GSK-3. En considérant des analyses 3D-QSAR réalisées sur une série d'inhibiteurs et des études par docking pour un composé de référence, ce travail a mis en évidence des éléments structuraux importants pour orienter les pharmacomodulations de la plateforme envisagée.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (202 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 182-202

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 07 CAEN 4068
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