Importance du facteur von Willebrand et des mutations du FVIII pour l'allo-immunisation contre le FVIII thérapeutique chez le patient hémophile A

par Yohann Repessé

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Annie Derlon-Borel.

Soutenue en 2007

à Caen .

  • Titre traduit

    Importance of von Willebrand factor and FVIII mutations for the alloimmunisation against therapeutic FVIII in haemophilia A patient


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  • Résumé

    L’hémophilie A est une maladie génétique caractérisée par un déficit en FVIII, cofacteur de la coagulation plasmatique. Le traitement de l’hémophile A est substitutif et repose sur l’administration de FVIII au patient. L’apparition d’anticorps anti-FVIII « inhibiteurs » est la complication majeure du traitement. Les inhibiteurs inactivent l’activité pro-coagulante du FVIII injecté et compliquent la prise en charge des patients qui deviennent résistants aux thérapies substitutives conventionnelles. Nous nous sommes intéréssés aux facteurs de risque influençant le développement d’anticorps anti-FVIII et aux mécanismes cellulaires impliqués dans l’initiation de la réponse immunitaire anti-VIII. Dans ce travail, nous avons caractérisé les anomalies génétiques d’une population des 120 patients hémophiles A suivis au CHU de Caen. Cette étude nous a permis d’étudier la répartition des différentes mutations et d’établir des relations entre phénotypes et génotypes. Nous avons étudié la relation entre le type de mutations et le risque d’apparition d’anticorps anti-FVIII. Par ailleurs, nous avons étudié l’endocytose du FVIII par les cellules dendritiques, modèle de cellules présentatrices de l’antigène, qui correspond à l’étape la plus en amont de la réaction immunitaire anti-FVIII. Nous avons démontré que le récepteur LRP n’était pas impliqué dans ce processus et mis en évidence le rôle immunoprotecteur du VWF in vitro qui bloque l’endocytose du FVIII avec une cinétique dépendante de la dose. Ce travail permet de confirmer l’existence de facteurs de risque génétique influençant l’apparition d’inhibiteur et d’améliorer nos connaissances sur la réponse immunitaire anti-FVIII.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (154 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 126-146

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  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 07 CAEN 3086
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