Développement de radiotraceurs pour la visualisation des récepteurs NMDA de sous-type NR2B par tomographie par émission de positons

par Romain Labas

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Louisa Barré.

Soutenue en 2007

à Caen .


  • Résumé

    Dans le but d’étudier les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) de sous-type NR2B par Tomographie par Emission de Positons (TEP), la radiosynthèse de nouveaux antagonistes en tant que potentiels radiotraceurs TEP, a été développée. Le premier composé a été marqué au carbone-11 sur un cycle benzimidazolone par le [11C]-phosgène en environ 30 minutes. L’évaluation de ce radiotraceur in vivo chez le rat par µTEP n’a pas montré de pénétration cérébrale suffisante pour visualiser les récepteurs NMDA de sous-type NR2B. Le marquage d’un dérivé de la 4-(4-fluorobenzyl)pipéridine a été réalisé à partir du [18F]-fluorure de potassium en 3 étapes. Une substitution nucléophile aromatique d’un groupement nitro activé en position para a permis l’incorporation du fluor-18. La réduction du groupement carbonyle a été réalisée par le triéthylsilane dans l’acide triflique, puis une étape finale de déprotection a conduit au composé marqué au fluor-18 avec un rendement global de 9,5 ± 1,5% en 135 minutes. L’évaluation de ce radiotraceur in vitro sur coupes de cerveaux de rats a montré une liaison spécifique dans les structures cérébrales riches en récepteurs NMDA de sous-type NR2B. La radiosynthèse d’antagonistes appartenant à une série d’oxamides a été étudiée en utilisant une réaction de couplage entre la 4-(4-[18F]-fluorobenzyl)pipéridine et des acides oxalamiques mais cette approche n’a pas conduit aux composés [18F]-fluorés souhaités. Une seconde voie a été envisagée par fluoration directe d’un précurseur nitré et a permis la radiosynthèse en deux étapes d’un nouvel antagoniste des récepteurs NMDA de sous-type NR2B marqué au fluor-18.

  • Titre traduit

    Development of radiotracers for imaging NR2B subtype NMDA receptors with positron emission tomography


  • Résumé

    In order to study the NR1/NR2B subtype of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor by Positron Emission Tomography (PET), the radiosynthesis of novel antagonists as potential PET radiotracers has been developed. The first compound was labelled with carbon-11 on a benzimidazolone moiety using [11C]-phosgene within 30 minutes. The in vivo evaluation of this radiotracer in rat by µPET showed a low brain uptake and failed to image NR2B subtype receptors. The radiolabelling of a 4-(4-fluorobenzyl)piperidine derivative was achieved from potassium [18F]-fluorine in 3 steps. A nucleophilic aromatic substitution of a nitro group activated in the para position led to the fluorine-18 incorporation. A carbonyl reduction was realised using triethylsilane in triflic acid and a final deprotection step afforded the [18F]-labelled compound in 9. 5 ± 1. 5% yield in 135 minutes. In vitro evaluation of this radiotracer on rat brain slices showed a specific binding in cerebral regions having high density of NR2B subunit containing NMDA receptors. The radiosynthesis of antagonists belonging to a series of oxamides was studied using a coupling reaction between the 4-(4-[18F]-fluorobenzyl)piperidine and oxalamic acids but this approach failed to afford expected [18F]-labelled compounds. A second route was envisaged by a direct fluorination reaction of a nitro precursor and led to the radiosynthesis in two steps of a novel [18F]-labelled antagonist of NR2B subtype NMDA receptors.

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  • Détails : 1 vol. (224 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 216-224

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