Rôle de la reptine dans le carcinome hépatocellulaire humain

par Ludovic Ménard

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales. Biologie - Santé

Sous la direction de Jean Rosenbaum.

Soutenue en 2007

à Bordeaux 2 .


  • Résumé

    Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la tumeur maligne du foie la plus fréquente. Une analyse protéomique de 4 CHC réalisée dans notre laboratoire a mis en évidence la surexpression de la Reptine. Cette protéine est une ATPase connue pour interagir avec la β-caténine et c-Myc, deux oncogènes du CHC. Une surexpression des transcrits de la Reptine a été retrouvée dans 75 % des CHC et un taux élevé d'ARNm Reptine a été corrélé à un mauvais pronostic. Aucune mutation de la séquence codante de la Reptine n'a été retrouvée. Afin de comprendre la fonction de la Reptine dans la carcinogenèse hépatique, nous avons modulé son expression dans la lignée de CHC humaine HuH7. Une réduction majeure de l'expression de la Reptine a provoqué un arrêt de la prolifération et une apoptose. Réciproquement, la surexpression stable de la Reptine obtenue a conféré aux cellules une résistance à l'apoptose. Les cellules surexprimant la Reptine proliféraient aussi davantage en agar mou et donnaient naissance à des tumeurs plus rapidement progressives après injection à des souris immunodéprimées. Ces résultats sont en faveur d'un rôle important pour cette protéine dans la carcinogenèse. Afin d'évaluer la possibilité que la Reptine puisse être une cible thérapeutique, nous avons mis au point une lignée HuH7 qui exprime de façon conditionnelle un shRNA Reptine. Cette lignée a ensuite été injectée en sous cutané à des souris immunodéprimées. Lorsque les tumeurs ont atteint un volume défini, nous avons induit l'expression de shRNA Reptine, ce qui a provoqué l'inhibition de la croissance tumorale. Ces résultats confortent l'idée que la Reptine puisse être une cible thérapeutique dans le CHC.

  • Titre traduit

    Role of the Reptin in Human Hepatocellular


  • Résumé

    Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver cancer. A proteomic analysis of 4 HCC realized in our lab led to the discovery of Reptin expression. Reptin is an ATPase which is able to interact with β-catenin and c-Myc, two oncogenes of HCC. An overexpression of Reptin transcripts was found in 75 % of HCC and it was associated with a poor prognosis. No mutation was identified in the coding sequence of Reptin. In order to study the role of Reptin in HCC, we modulated its expression in the HuH7 human HCC cell line. Downregulation of Reptin reduced cell growth and increased apoptosis. Conversely, HuH7 cells with stable overexpression of Reptin had an increased resistance to apoptosis, grew better in soft agar and gave rise to significantly larger tumors when injected to immunocompromised mice. These results argue for a major role of Reptin in liver carcinogenesis. In order to define whether Reptin was a potential therapeutic target, we developed a cell line expressing inducible Reptin shRNA. This cell line was injected to immunocompromised mice. When tumors reached a defined volume, we induced the expression of the Reptin shRNA. This caused an inhibition of tumor growth. These results suggest that Reptin could be a therapeutic target inHCC.

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  • Détails : 1 vol. (141 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 344 réf.

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  • Cote : 2007BOR21482
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