La réponse du gliome aux traitements anti-angiogéniques : de la modélisation à l'analyse morphologique et transcriptomique

par Ahlame Saidi

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Sophie Javerzat.

Soutenue en 2007

à Bordeaux 1 .


  • Résumé

    Les glioblastomes multiformes sont les tumeurs cérébrales les plus agressives. Elles se caractérisent par une néovascularisation très dense et elles présentent une résistance accrue à la plupart des chimiothérapies. L’angiogenèse tumorale définit le mécanisme de vascularisation essentiel à la croissance et la dissémination des tumeurs. La thérapie antiangiogénique constitue une nouvelle stratégie prometteuse dans le traitement des glioblastomes. Nous avons modélisé la réponse des glioblastomes aux traitements antiangiogéniques en réalisant le knockdown d’un facteur clé de l’angiogenèse, le VEGF par la technique de l’interférence à l’ARN dans des cellules de gliome humain greffées sur la membrane chorioallantoïdienne de poulet comme modèle principal d’étude in vivo. Nous avons déterminé les voies de signalisation régulées en réponse à un traitement anti-angiogénique et identifié le CHI3L1 et l’elafin/PI3 comme nouveaux marqueurs pronostiques de survie dans les glioblastomes. . Nous avons également montré que la thérapie combinatoire anti-Interleukine-6/anti-VEGF présente un effet synergique dans le traitement du glioblastome expérimental. Cependant nous avons observé que ces traitements provoquent également la surexpression de gènes protumoraux, en particulier codant pour des facteurs proinvasifs. Nos résultats suggèrent que la combinaison de la thérapie antiangiogénique avec des inhibiteurs de la survie et/ou de l’invasion pourrait être une thérapie prometteuse pour le traitement des glioblastomes. Enfin, nous avons montré pour la première fois, qu’une nouvelle métalloprotéase extraite du venin de serpent, appelée l’atragin a un effet antiangiogénique potentiel.

  • Titre traduit

    Glioma response to anti-angiogenic treatments : from modelization to transcriptomic and morphological analysis


  • Résumé

    Glioblastoma multiforme are the most aggressive type of primary brain tumor. They are characterized by very dense neovascularization and they exhibit profound resistance to chemotherapy. Tumor angiogenesis defines the vascularization mechanism essential for tumor growth and spread. The antiangiogenic therapy is a promising new strategy in the treatment of glioblastoma. We have modelized the glioblastoma response to antiangiogenic treatment by knockdown of the key regulator of angiogenesis, VEGF using RNA interference on tumor cells grafted on the chicken chorioallantoic membrane model. We showed that the antiangiogenesis in experimental glioma drives expression of critical genes which relate to disease aggressiveness in glioblastoma patients. In particular, CHI3L1 and PI3/elafin expression profiles are inversely correlated with the survival of patients. These two genes may be useful as new prognostic markers and new therapeutic targets. We have also shown that that experimental glioma treated with a combination of Interleukin-6 and VEGF inhibitors do benefit of synergistic effect but still contain viable tumor cells which up-regulate major pathways of cell survival, proliferation and cell invasiveness. These results suggest that combining antiangiogenic therapy with inhibitors of invasion/survival pathways should improve clinical management of patients with glioblastoma. For the first time, we have determined the antiangiogenic effect of a new snake venom metalloprotease, called the atragin. Atragin may be useful as potential antiangiogenic drug and may as well reveal new therapeutic target in cancer biology.

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  • Détails : 1 vol. (262 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 213-241. Annexes

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  • Bibliothèque : Université de Bordeaux. Direction de la Documentation. Bibliothèque Sciences et Techniques.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : FTA 3497
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