Modèles d'étude in vitro de la barrière hémato-encéphalique et leurs applications pharmacotoxicologiques

par Maxime Culot

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Marie-Pierre Dehouck.

Soutenue en 2007

à l'Artois .

  • Titre traduit

    In vitro models of the BBB : pharmaceutical and toxicological applications


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    La barrière hémato-encéphalique (BHE), localisée au niveau des capillaires cérébraux, contrôle les échanges entre le sang et le compartiment cérébral et assure ainsi le maintien de l'homéostasie du système nerveux central. De ce fait la BHE restreint fortement l'accès au cerveau des composants sanguins, y compris les agents thérapeutiques ou toxiques. La BHE est également impliquée dans de nombreuses pathologies comme les maladies neurodégénératives (maladie d'Alzheimer, sclérose en plaques, etc. . ), les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et les traumatismes crâniens. L'étude des mécanismes cellulaires et moléculaires au niveau de la BHE, est impossible in vivo compte tenu de la complexité anatomique des capillaires cérébraux et de leur environnement nerveux. C'est pourquoi, depuis une vingtaine d'années, un certain nombre d'équipes se sont tournées vers la mise au point de modèles in vitro de BHE permettant d'étudier la pénétration cérébrale des composés chimiques et l'effet d'interventions thérapeutiques au niveau des capillaires cérébraux. Notre modèle in vitro de BHE, consistant en une coculture de cellules endothéliales de capillaires cérébraux et de cellules gliales, s'est révélé être un outil précieux pour l'étude du mécanisme d'action du NXY-059. L'arrêt de ce composé en phase III d'étude clinique pour le traitement de la phase aiguë des AVC, en dépit de ses effets bénéfiques démontrés dans de nombreux modèles expérimentaux d'ischémie cérébrale, interroge sur la nature des mécanismes à l'origine des effets du NXY-059 dans les modèles in vivo. Compte tenu de son passage limité à travers la BHE dans les conditions physiologiques, nous avons étudié la possibilité que le NXY-059 exerce des effets au niveau de la BHE. Nos résultats démontrent que les effets précliniques du NXY-059 pourraient être dus, au moins en partie, à sa capacité à préserver la fonctionnalité de l'endothélium cérébral au cours de l'ischémie cérébrale. La sélectivité de la BHE constitue un obstacle majeur au développement de composés à visée cérébrale. Les modèles in vitro de BHE peuvent être mis à profit pour évaluer leurs pénétrations cérébrales. Toutefois, les modèles actuellement disponibles ne disposent pas d'un débit suffisant pour évaluer efficacement le passage dans le compartiment cérébral du très grand nombre de composés, potentiellement intéressants, issus des programmes de recherches des industries pharmaceutiques. A partir de notre modèle initial de coculture, un nouveau modèle de BHE in vitro, adapté aux contraintes d'une utilisation à haut débit, a été développé. Ce nouveau modèle présente les caractéristiques de la BHE in vivo et constitue le support idéal des programmes de recherche des industries pharmaceutiques. Cette nouvelle procédure limite l'utilisation d'animaux et offre de nombreux avantages par rapport à notre modèle conventionnel notamment en terme de réduction des délais, des coûts et des besoins techniques inhérents à son utilisation. Dans le cadre du projet Acute-Tox, des travaux sont actuellement en cours afin de valider ce nouveau modèle pour l'évaluation de la toxicité aiguë des composés chimiques. Les études présentées ici, illustrent la complémentarité des deux modèles in vitro de BHE utilisés pour l'étude des mécanismes pathologiques affectant la BHE ou pour l'étude du passage des composés à travers l'endothélium cérébral.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (257 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 221-257

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  • Bibliothèque : Université d'Artois (Lens, Pas-de-Calais). Bibliothèque de Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 07 ARTO 0406
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