Synthèse chimioenzymatique et évaluation biologique de nombreux carbonucléosides contraints

par Yoann Aubin

Thèse de doctorat en Chimie organique

Under the supervision of Gérard Audran.

Soutenue en 2007

in Aix-Marseille 3 .

  • Titre traduit

    Chemoenzymatic synthesis and biological evaluation of novel constraint carbonucleides


  • Abstract

    Ce travail développe différentes stratégies pour la synthèse énantiosélective de nouveaux carbanucléosides contraints à partir des deux énantiomères d'un alcool cyclique à 5 chaînons obtenus par dédoublement enzymatique. La première partie aborde une présentation bibliographique générale des virus et des traitements utilisés mettant en évidence l'intérêt de concevoir de nouvelles molécules antivirales. Parmi celles-ci, les analogues de nucléosides, et plus particulièrement les carbanucléosides contraints, constituent une famille actuellement très étudiée en chimie médicinale car ils présentent une remarquable stabilité métabolique. La second partie est consacrée à la synthèse racémique stéréocontrolée d'analogues de nucléosides rigidifiés par une fonction époxy en position 2',3' du carbosucre de stéréochimie a et appartenant à la série D. Différentes approches ont été nécessaires pour atteindre notre objectif. Le choix des groupements protecteurs s'est révélé crucial, l'utilisation d'un groupement acétate et la mise en œuvre de réactions hautement stéréosélectives a permis d'obtenir un carbosucre correctement fonctionnalisé. Ensuite, le couplage direct de ce carbosucre avec différentes nucléobases en utilisant les conditions de Mitsunobu a été réalisé avec succès. La dernière partie présente dans un premier temps une nouvelle méthodologie plus directe, de façon à réaliser la synthèse énantiosélective des cibles précédentes. Pour ce faire, la stratégie développée met en œuvre notamment un dédoublement enzymatique d'un alcool cyclique et une protection régiosélective biocatalysée d'un diol évitant ainsi une séquence de protection-déprotection. A partir du même énantiomère de départ, la synthèse d'une nouvelle série de carbanucléosides stéréoisomères a été réalisée avec un excellent rendement global. L'autre énantiomère a été judicieusement valorisé dans la synthèse énantiosélective d'une troisième série de carbanucléosides comportant un époxy en position 3',4'. L'activité antivirale des molécules préparées a été effectuée sur différentes souches virales en collaboration avec le Pr. Erick De Clercq (Belgique).


  • Résumé

    This work deals different strategies for the enantioselective synthesis of constrained carbanucleosides from enantiopure building blocks obtained by enzymatic resolution of a five-membered ring alcohol. The first part is dedicated to a general presentation of viruses and drugs which have shown interest in the synthesis of novel antiviral molecules. Among them, the nucleoside analogues, in particular constrained carbanucleosides, are very well studied in medicinal chemistry because this class of compounds exhibits remarkable metabolic stability. The second part is dedicated to the stereocontrolled synthesis of constrained 3'-methyl-2',3'-[alpha]-D-oxirane-fused carbanucleosides. Having this challenge different strategies have been studied to achieve our goal. The choice of protective group is crucial, the use of an acetate group and the implementation of highly stereoselective reactions allow to obtain a correctly functionalized carbosugar Then, direct coupling of this carbasugar with diversely substituted purine nucleobases under the Mitsunobu conditions is accomplished as a key step successfully without formation of the other regioisomers. So, our first strategy affords the biological target molecules in 9 to 10 steps and 22 a 28% overall yield. The last part presents new method to produce the enantioselective synthesis of the previous targets using a shorter synthetic route. For this purpose, the strategy developed uses an enzymatic resolution of a cyclic alcohol and a regioselective protection of a diol using biocatalysts avoiding a protection-deprotection sequence. Starting from the same enantiomer, the synthesis of new stereoisomer carbanucleosides is accomplished with an excellent overall yield. The other enantiomer is efficiently used in the synthesis of an other series of constrained carbanucleosides. Synthezised molecules were evaluated as potential antiviral agents against important viruses by Pr. Erick De Clercq (Belgique).

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  • Détails : 1 vol. (145 f.)
  • Annexes : Notes bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Saint-Jérôme). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 200066556
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