Synthèse, réactivité et potentiel pharmacologique d'hétérocycles azotés N-alpha-trichlorométhylés

par Pierre Verhaeghe

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Patrice Vanelle et de Sylvain Rault.


  • Résumé

    Ce travail de pharmacochimie vise à la synthèse de nouvelles molécules hétérocycliques azotées trichlorométhylées en vue d’étudier leurs propriétés chimiques et pharmacologiques. Une méthode efficace de préparation de ces molécules est décrite, faisant appel à la technologie micro-ondes. En série quinoléine, de tels composés ont été étudiés du point de vue de leur réactivité, au sein de réactions par transfert mono-électronique de type SRN1/ERC1 avec des nitroalcanes, puis au sein de réactions avec des aldéhydes aromatiques initiées par le TDAE, conduisant respectivement à des chlorures vinyliques et à des cétones α-chlorées originaux. Les propriétés chimiques ioniques de ces molécules trichlorométhylées ont ensuite été évoquées, mettant en avant la sensibilité aux agents réducteurs du groupement CCl3, ses analogies de comportement avec la fonction chlorure d’acide ainsi que quelques particularités réactionnelles notables. La 4-chloro-2-trichlorométhylquinazoline fut également utilisée comme substrat dans des réactions de couplage de Suzuki-Miyaura et dans celles de substitution nucléophile aromatique, toutes deux assistées par CL/SM. Ces réactions de fonctionnalisation ont, entre-autres, permis d’accéder à des molécules présentant un profil anti-infectieux intéressant. Certaines de ces molécules sont enfin évaluées vis-à-vis de leur potentiel d’inhibition de kinases et par rapport à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques.


  • Résumé

    This pharmacochemistry work aims at synthesizing new trichloromethylated nitrogen-containing heterocyclic molecules with the scope of studying both their chemical and pharmacological properties. An efficient method using microwave irradiation for preparing these molecules is described. In quinoline series, the SRN1 and ERC1 mono-electronic transfer reactions of such compounds with nitroalkanes were studied, and so was done with regard to their reactivity in TDAE initiated reactions with aromatic aldehydes, leading respectively to original vinylic chlorides and α-chloroketone compounds. The ionic chemical properties of these trichloromethylated molecules were then examined, pointing out their sensitivity to reducting agents, their behavioural analogy with the acyl chloride function and their reactionnal particularities. The 4-chloro-2-trichloromethylquinazoline was then used as a substrate for Suzuki-Miyaura cross coupling reactions and nucleophilic substitution of aromatic reactions, both assisted with LC/MS technology. These reactions allowed reaching molecules bearing an interesting anti-infectious profile. Some of these molecules are finally evaluated for their kinases inhibition potential and for their affinity toward 5-HT receptors.

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  • Détails : 1 vol. (225 f.)
  • Annexes : Bibliogr., 169 réf.. Index

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : P2007/AIX2/2958A
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