Rôle des groupes bioaminergiques bulbaires dans la maturation, le fonctionnement et la pathologie de la fonction respiratoire : Etude in vivo et in vitro chez les souris normales ou transgéniques

par Sébastien Zanella

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Gérard Hilaire.


  • Résumé

    Cette thèse a eu pour but d’étudier le rôle des systèmes bioaminergiques bulbaires dans la maturation et le fonctionnement du générateur de rythme respiratoire (GRR) ainsi que leur éventuelle implication dans certaines pathologies respiratoires. Les expériences ont été réalisées chez des souris normales ou transgéniques en utilisant, du stade foetal au stade adulte, des approches in vivo (pléthysmographie) et in vitro (tronc cérébral isolé) pour analyser la respiration et des approches biochimiques (HPLC) et immunohistologiques pour analyser les systèmes bioaminergiques. Chez la souris normale, ce travail montre que les neurones catécholaminergiques bulbaires d’A1/C1 exercent une modulation facilitatrice sur le GRR, qu’ils interagissent avec les systèmes cholinergiques et que les neurones catécholaminergiques bulbaires d’A2/C2 sont impliqués dans la stabilisation du GRR. Chez la souris transgénique, la déficience pour les gènes Mecp2, Ndn ou mTsh3 induit des anomalies des systèmes bioaminergiques bulbaires qui altèrent la maturation et le fonctionnement du GRR, conduisant à des déficits respiratoires et à des situations pathologiques graves, voire létales. Dans le cas de la souris déficiente pour le gène Mecp2, modèle murin du Syndrome de Rett, ce travail montre que des traitements pharmacologiques visant à pallier les déficits bioaminergiques améliorent la respiration et la survie. En conclusion, cette thèse montre que la maturation et le fonctionnement du GRR sont dépendants des systèmes bioaminergiques bulbaires et suggère que des traitements pharmacologiques agissant sur les systèmes bioaminergiques offrent des possibilités thérapeutiques pour certaines maladies rares accompagnées de troubles respiratoires, tels les Syndromes de Rett, de Prader-Willi, et de la Mort Subite du Nourrisson, ainsi que pour la plus fréquente pathologie respiratoire chez l’homme adulte, le Syndrome des Apnées du Sommeil.

  • Titre traduit

    Role of the medullary bioaminergic groups in the maturation, function and pathology of the respiratory function : In vivo and in vitro study in normal and trangenic mice


  • Résumé

    The aim of this work was to study the role of medullary bioaminergic neurons in the maturation and function of the respiratory rhythm generator (RRG) as well as their possible implication in pathologies accompanied with respiratory deficits. Experiments have been performed in wild type and mutant mice, from fetal to adult ages, using in vivo plethysmography and in vitro preparations to study the respiratory activity and biochemistry and immunohistology to study the bioaminergic systems. In wild type mice, we show that the medullary catecholaminergic neurons of A1/C1 exert a facilitatory modulation on the RRG activity and interact with the cholinergic system, and that the medullary catecholaminergic neurons of A2/C2 contribute to stabilize the RRG activity. In mutant mice, we show that the deficiency of Mecp2, Ndn or mTsh3 genes induces anomalies in the medullary bioaminergic systems that alter the maturation and function of the RRG, inducing severe, even lethal, respiratory deficits. In concern with Mecp2 mutant, a mouse model for Rett Syndrome, we show that pharmacological treatments aimed to compensate their bioaminergic deficits efficiently alleviate their respiratory deficits and prolongs their life span. To conclude, this work show that maturation and function of the RRG require normal medullary bioaminergic systems and suggest that pharmacological treatments targeting the bioaminergic systems may be possible issues for some rare diseases accompanied with respiratory deficits such as Rett Syndrome, Prader Willi Syndrome and Sudden Infant Death Syndrome as well as the most common respiratory pathology in adults, the Sleep Apnea Syndrome.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (253 f.)
  • Annexes : Bibliogr. : f. 223-253

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  • Bibliothèque : Université Aix-Marseille (Marseille. Luminy). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 46071
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