Approches immunologiques et génétiques de la susceptibilité à la leishmaniose cutanée humaine : rôles de l'IL-10

par Adnène Salhi

Thèse de doctorat en Pathologie humaine. Maladies transmissibles et pathologies tropicales

Sous la direction de Alain Dessein.


  • Résumé

    Les leishmanioses cutanées (LC) sont des parasitoses causées par des protozoaires du genre Leishmania. Leishmania est un parasite des cellules du système des phagocytes mononucléés des vertébrés transmis par la piqûre de phlébotomes femelles. L’infection humaine par Leishmania peut être asymptomatique. Toutefois, une fraction significative de la population infectée développe des lésions tissulaires cutanées polymorphes. La diversité clinique des LC est liée aux propriétés des parasites et de l’hôte. L’existence de facteurs d’hôte est établie dans les modèles murins mais reste à être confirmée chez l’homme. Néanmoins, aussi bien les enquêtes épidémiologiques menées dans les régions endémiques que les études génétiques moléculaires réalisées dans les populations humaines exposées suggèrent la présence de facteurs génétiques de susceptibilité chez l’homme. Le travail effectué dans le cadre de cette thèse a consisté à 1) analyser la réponse immune associée au développement des lésions cutanées suite à l’infection par L. Braziliensis dans une population de la forêt atlantique brésilienne, 2) évaluer si des facteurs génétiques pourraient contribuer aux différences de susceptibilité à la LC dans la population étudiée, 3) tenter de confirmer les résultats trouvés dans une population indépendante et 4) moyennant une analyse fonctionnelle, essayer de comprendre comment les variants génétiques associés participent à la physiopathologie de la LC. L’analyse de la réponse immune a permis d’associer aux lésions cutanées deux profils distincts de production de cytokines. Le premier profil est caractérisé par une polarisation Th2 comme en témoignent la production soutenue d’IL-4 et d’IL-10 et l’absence d’IFN-g. Le deuxième profil correspond à la sécrétion de quantités élevées d’IFN-g en présence d’IL-10. Les individus résistants ainsi que ceux qui ont guéris produisent des quantités optimales d’IFN-g et peu d’IL-10 ce qui semble les protéger. Le principal résultat de cette étude immunologique a été la forte association en analyse multivariée des taux élevés d’IL-10 et d’IL-4 à moindre degré avec la lésion. Afin de tester le lien causal entre l’IL-10, cytokine immunomodulatrice et anti-inflammatoire majeure, et le développement et la persistance des lésions cutanées dans la LCL, une analyse génétique a été conduite. Cette analyse a porté sur des polymorphismes de l’IL10 lesquels ont été testés en association avec le phénotype clinique d’intérêt. Une analyse du déséquilibre de liaison entre les polymorphismes étudiés a mis en évidence l’existence de deux groupes de corrélation qui sont limités au gène de l’IL10. L’étude statistique a révélé une sur-transmission de l’allèle IL10-819 C et une sous-transmission de l’haplotype IL10-1082A-819T aux individus atteints. Les analyses moléculaires des polymorphismes aux positions -1082 et -819 par la corrélation génotype/production d’IL-10 et le test de retard de migration sur gel suggèrent fortement que ces deux SNPs soient fonctionnels et puissent contribuer à la physiopathologie de la LC en régulant la production de l’IL-10. L’étude d’association cas / témoins entre les polymorphismes de l’IL10 et la LC à L. Tropica en Iran a suggéré un risque deux fois plus élevé de développer des lésions chez les individus porteurs de l’allèle IL10-1082A. Nous avons mené également une étude génétique similaire sur trois polymorphismes du gène de l’IL-4 dans les deux populations (brésilienne et iranienne). Les résultats de cette étude suggèrent une interaction entre les polymorphismes de l’IL-4 et ceux de l’IL-10 dans la susceptibilité. Notre étude a montré l’existence de facteurs génétiques d’hôte qui modifient le risque du développement de la LC. Un caractère polygénique de la susceptibilité aux leishmanioses est fortement suggéré laissant ouverte la porte à la découverte de nouveaux gènes pouvant servir à des fins prophylactiques ou thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Genetic and immunological approaches of human susceptibility to cutaneous leishmoniasis : roles of interleukine 10


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  • Détails : 1 vol. (175 f.)
  • Annexes : Bibliogr.. Index

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T2007/AIX2/0694Ubis
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