Mode d'action de l'acide ascorbique sur l'expression du gène PMP22 et ses conséquences physiopathologiques

par Ferdinand Kaya

Thèse de doctorat en Biologie des eucaryotes

Sous la direction de Michel Fontes.

Soutenue en 2007

à Aix Marseille 2 .


  • Résumé

    La maladie de Charcot-Marie-Tooth est la forme la plus fréquente des neuropathies périphériques héréditaires. Elle se caractérise par une atrophie progressive des muscles distaux. . Cette maladie est génétiquement hétérogène, mais la moitié des patients sont atteints de la forme 1A de la maladie. C’est une forme démyélinisante qui est due à la surexpression du gène PMP22 provoquée par une trisomie partielle d’une petite région du bras court du chromosome 17 incluant le locus. Une étude réalisée dans un modèle murin de la maladie humaine a montré que le traitement avec de hautes doses d'acide ascorbique corrige le phénotype, avec une amélioration de la force musculaire, de la performance locomotrice, et la remyélinisation des nerfs périphériques. Le travail de thèse avait pour but de déterminer le mécanisme d’action de l’acide ascorbique dans la correction phénotypique. Par transfection dans des cellules de Schwann, nous avons montré que l'acide ascorbique diminue l'activité trans-activatrice du promoteur PMP22 humain de façon dose-dépendante. Aucun des autres antioxydants testés in vitro n'a été capable de moduler la transcription, montrant que la répression transcriptionnelle par l’acide ascorbique est spécifique, et n'implique pas ses propriétés antioxydantes. Nous avons montré que l’acide ascorbique diminue le pool d’AMP cyclique intracellulaire dans les cellules de Schwann, ce qui se traduit vraisemblablement par une réduction de l'activité AMPc-dépendante du promoteur. La diminution du pool est induite par l'inhibition de la synthèse d'AMPc par l’adénylate cyclase. En effet nous avons montré que l’acide ascorbique à hautes doses était un inhibiteur compétitif de l’enzyme. Ce travail nous a permis de proposer un mécanisme d'action insoupçonné expliquant la correction phénotypique, et d'identifier deux nouvelles cibles thérapeutiques potentielles: l’acide ascorbique agirait directement sur l’expression de PMP22 en diminuant le pool intracellulaire d’AMPc par inhibition de l’activité enzymatique de l’adénylate cyclase.

  • Titre traduit

    Mode of action of the Ascorbic Acid on the PMP22 expression and Physiopathological consequences


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Charcot-Marie-Tooth [CMT] syndrome is the most common hereditary peripheral neuropathy. Usually results from triploidy of the PMP22 gene. Preclinical trials using an animal model show that disabled mice force-fed with high doses of ascorbic acid partially recover muscular strength after a few months of treatment, and suggest that high doses of ascorbic acid repress PMP22 expression. In this study, we demonstrated that ascorbic acid represses PMP22 gene expression by acting on intracellular cAMP levels and adenylate cyclase activity. This action is dose-dependent and specific to ascorbic acid, since repression is not observed after treatment with other antioxidants. Indeed we showed that ascorbic acid is a competitive inhibitor of cyclase adenylate enzyme. This work enabled us to propose an unsuspected mechanism of action explaining the phenotype correction, and to identify two new potential therapeutic targets : the ascorbic acid would act directly on the PMP22 gene expression by decreasing intracellular cAMP concentration via the inhibition of the adenylate cyclase activity.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (123 p.)
  • Annexes : Bibliogr., 220 réf.. Index

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007/AIX2/0688Ubis
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