Réversion de la résistance aux quinoléines par des molécules de synthèse chez plasmodium falciparum

par Maud Henry

Thèse de doctorat en Pathologie humaine. Maladies transmissibles et pathologies tropicales

Sous la direction de Bruno Pradines.


  • Résumé

    Plasmodium falciparum, le parasite responsable des formes les plus graves de paludisme chez l’homme, est capable de développer des mécanismes de résistance aux antipaludiques. Une solution pour contrer la résistance aux antipaludiques est l’utilisation de réverseurs qui restaurent la sensibilité aux antipaludiques. Deux questions se posent : Existe-t'il une molécule capable de réverser la résistance à quatre antipaludiques de la famille des quinoléines ? Quelles sont les bases moléculaires de la réversion de la résistance ? Parmi les candidats, certains sont des réverseurs efficaces de la résistance aux quinoléines. Les profils de réversion sont très différents selon la quinoléine considérée, suggérant des mécanismes de réversion différents. Les résultats ont montré une association entre le polymorphisme des gènes pfcrt, pfmdr1, pfmrp et pfnhe-1 et la résistance à la chloroquine, la quinine et l’amodiaquine. Enfin, les résultats montrent des associations entre des mutations ponctuelles du gène pfcrt et la réversion de la chloroquinorésistance, et la mutation en position 1042 du gène pfmdr1 et la réversion de la résistance à la méfloquine par les dihydroéthanoanthracènes. Les mécanismes d’action de la quinine, la méfloquine et l’amodiaquine ainsi que le modèle détaillé de la résistance à la chloroquine doivent encore être précisés.

  • Titre traduit

    Reversal of quinoline resistance by synthetic molecules in plasmodium falciparum


  • Résumé

    The spread and development of resistant Plasmodium falciparum, responsible for the most severe cases of human malaria, is a huge obstacle to control malaria. The use of reversal agents is an issue to counter resistance. A reversal agent can restore antimalarial drug susceptibility. The aim of this study was to answer two questions. Is there a molecule able to reverse resistance to four quinoline drugs? What are the molecular bases of resistance reversion ? Among reversal agents, some showed a great efficiency of reversion. A profile of reversion was established for each studied quinoline. When profiles are compared, the differences between quinolines suggest a difference of reversal mechanisms. Results have shown an association between polymorphisms of pfcrt, pfmdr1, pfmrp and pfnhe-1 genes and chloroquine, quinine and amodiaquine resistances. Finally, results showed associations between single nucleotide polymorphisms on pfcrt gene and chloroquine resistance and between mutation on pfmdr1 1042 position and mefloquine resistance modulation by reversal agents of dihydroethanoanthracene series. Ways of action of quinine, mefloquine and amodiaquine and the precise model of chloroquine resistance have to be highlighted yet.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (300 f.)
  • Annexes : Bibliogr., 145 réf.. Index

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T2007/AIX2/0677Ubis
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