Régulation des réponses immunes des muqueuses par les dérivés de la toxine oedémateuse de l'anthrax

par Alexandra Duverger

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Prosper N. Boyaka.

Soutenue en 2007

à Paris, AgroParisTech .


  • Résumé

    Les vaccins des muqueuses s’administrent facilement et favorisent une immunité humorale et cellulaire au niveau des muqueuses. Ainsi, ils offrent une protection optimale contre les pathogènes envahissant par les muqueuses. Cependant, la mise sur le marché de nouveaux vaccins des muqueuses est entravée par le manque d’adjuvants des muqueuses efficaces et sans effets secondaires. La toxine cholérique (CT) est une entérotoxine à fort pouvoir adjuvant mais sa toxicité empêche son utilisation chez l’homme. En tant que modèle expérimental, elle a permis de comprendre l’importance de l’activité enzymatique et des récepteurs dans l’adjuvanticité. Notre travail se base sur l’observation que des doses sublétales de la toxine œdémateuse de Bacillus anthracis (EdTx) n’inhibent pas la réponse immune à des vaccins « nasaux » contenant CT comme adjuvant. Nous avons montré que les dérivés EdTx représentent une nouvelle classe d’adjuvants qui donnent des réponses systémiques et des muqueuses à des protéines vaccinales administrées par de multiples voies, notamment nasale. Contrairement à CT qui se fixe aux gangliosides, EdTx se fixe aux récepteurs des toxines de l’anthrax et ne cible pas les tissus du système nerveux central après administration nasale. Le facteur inné nerve growth factor intervient dans les réponses des muqueuses induites par CT mais n’affecte pas l’adjuvanticité d’EdTx in vivo. L’activité adjuvante d’EdTx implique aussi l’augmentation des fonctions de présentation de l’antigène. Enfin, nous avons montré qu’EdTx est un adjuvant efficace par les voies transcutanée et sublinguale, bien que les IgA des muqueuses ne soient induits qu’après immunisation sublinguale.

  • Titre traduit

    Regulation of mucosal immune responses by anthrax edema toxin derivatives


  • Résumé

    Mucosal vaccines can be easily administered and favor humoral and cell-mediated immunity at mucosal sites. Thus, mucosal vaccines most likely offer optimal protection against pathogens that invade the host via mucosal surfaces. However, licensing of new mucosal vaccines is hampered by the lack of safe and efficacious mucosal adjuvants. The enterotoxin cholera toxin (CT) is a powerful adjuvant but its toxicity precludes its use in humans. As experimental models, enterotoxins have highlighted the importance of the enzymatic activity and targeted receptors in their adjuvanticity. Our work stems from the observation that sublethal doses of Bacillus anthracis edema toxin (EdTx) do not inhibit immune responses to nasal vaccines containing CT as adjuvant. We have now shown that EdTx derivatives represent a new class of adjuvants, which promote mucosal and systemic immune responses to vaccines given via multiple routes. We demonstrated that EdTx is capable of inducing systemic and mucosal immunity to protein vaccines administered nasally. Unlike the ganglioside-binding CT, EdTx, which bind the anthrax toxin receptors, do not target central nervous system tissues after nasal delivery. Furthermore, the innate factor nerve growth factor, which plays a role in the induction of mucosal immune responses by CT, did not affect the adjuvant activity of EdTx in vivo. We have established that the adjuvant activity of EdTx involves the enhancement of antigen presenting cell functions. Finally, we showed that EdTx is an effective adjuvant via both the transcutaneous and sublingual routes, although it could give rise to mucosal IgA responses only after sublingual immunization.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. ( 144 p.)
  • Annexes : Bibliographie 195 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9977
  • Bibliothèque : AgroParisTech. Centre de Paris Claude Bernard. Bibliothèque.
  • Disponible pour le PEB
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.