Analogues fluorés d'antiestrogènes : conception, synthèse et évaluation biologique

par Vangelis Agouridas

Thèse de doctorat en Chimie et science des matériaux

Sous la direction de Jean-Claude Blazejewski.

Soutenue en 2006

à Versailles-St Quentin en Yvelines .

Le président du jury était Chantal Larpent.

Les rapporteurs étaient Samir Z. Zard, Danièle Bonnet-Delpon.


  • Résumé

    Le présent travail concerne la conception et la synthèse de nouveaux stéroïdes fortement fluorés potentiellement antiestrogènes et destinés à des études biologiques concernant le traitement des cancers du sein hormonaux-dépendants. Dans une première partie, nous décrivons la préparation de stéroïdes porteurs d’une chaine perfluorée en position 11β, afin d’évaluer la tolérance du récepteur estrogène (ERα) vis-à-vis de substrats riches en atomes de fluor. Nous abordons ensuite la synthèse de molécules plus fonctionnalisées. Dans ce domaine, nous proposons un accès à un régioisomère en position 11β du faslodex puis à un analogue plus fortement fluoré. Les premiers résultats des évaluations biologiques sont également présentés. Les 11β-chloro- et 11β-bromométhylestradiol, possèdent une forte affinité pour ERα et manifestent un faible comportement estrogène. Une deuxième partie de ce travail concerne donc la synthèse du 11β-fluorométhylestradiol afin de comparer son activité biologique à celles de ses analogues halogénés. Enfin, le dernier chapitre décrit la synthèse, l’étude physico-chimique et l’évaluation biologique de dérivés fluorés du tamoxifène, antiestrogène non stéroïdien.


  • Résumé

    This work concerns the design and the synthesis of novel highly fluorinated steroids to be used as potential antiestrogens, in biological studies devoted to the treatment of hormonodependant breast cancer. I a first part, we describe the preparation of steroids bearing a perfluorinated side chain in the 11β position in order to evaluate the tolerance of the estrogen receptor (ERα) for highly fluorinated substrates. Next, we disclose the synthesis of more complex targets like an 11β-regioisomer of the commercially available faslodex as well as a highly fluorinated analog. The first results of biological evaluations are also detailed. 11β-chloro- and 11β-bromomethylestradiol are known to be hgh affinity ligands for ERα with a weak sagonistic effect. Thus, a second part of this work deals with the synthesis of 11β-fluoromethylestradiol in order to compare the latter with its halogenated analogs. Finally, the last chapter concerns the synthesis the physicochemical study and the biological evaluation of fluorinated derivatives of tamoxifen, a non-steroidal antiestrogen.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (241 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.235-241

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