Implication des systèmes sérotonergique et noradrénergique dans les effets du tramadol dans le modèle du stress chronique léger imprédictible

par Ipek Yalcin Christmann (Yalcin)

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Catherine Belzung et de Fazilet Aksu.

Soutenue en 2006

à Tours en cotutelle avec l'Université de Cukurova (Turquie) .


  • Résumé

    Tramadol is a centrally acting clinically effective analgesic which inhibits noradrenaline (NA) and serotonin (5-HT) reuptake. This study was planned to investigate the possible antidepressant-like effects of tramadol (20 mg/kg) in the unpredictable chronic mild stress (UCMS) model of depression in BALB/c mice and we also searched the participation of serotonergic and noradrenergic system. Desipramine was used like a positive control. Tramadol and desipramine reversed the physical and behavioural abnormalities induced by the UCMS. Furthermore, the lesion of the dorsal raphe magnus (DRN) by 5, 7-dihydroxytryptamine (5,7- DHT) antagonized the antidepressant-like effects of tramadol and desipramine on the coat state, in the splash test in stressed mice but not non-stressed mice. The results obtained by High Pressure Liquid Chromatography (HPLC) showed that level of the 5-HT and its metabolite 5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA) was reduced by the 5,7- DHT lesion in some brain regions. In contrast, the level of NA, Dopamine (DA), Homovanillic acid (HVA) and 3, 4 dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) did not change by the 5, 7-DHT lesion. Moreover the UCMS regimen diminished the level of 5-HT, 5-HIAA, NA and DA in some brain regions. Furthermore, the contribution of the 5-HT1A receptors to the antidepressant-like effects of tramadol was searched by the 5-HT1A/1B receptor antagonist pindolol (10 mg/kg); we observed neither significant acceleration nor diminution by pindolol on the actions of desipramine and tramadol. In the last part, we measured the NA and its metabolite 3-methoxy-4-hydroxy-phenylglycol (MHPG) levels via HPLC in stressed mice. The chronic treatment with desipramine and/or tramadol significantly augmented MHPG and/or NA level in the locus coeruleus (LC), hypothalamus and hippocampus but not in cerebellum. Moreover, desipramine and tramadol induced antidepressant-like effects in the UCMS model can be blocked by propranolol (non-selective -adrenoreceptor antagonist, 5 mg/kg), ICI 118,551 (selective 2-adrenoreceptor antagonist, 2 mg/kg) and yohimbine (selective 2-adrenoreceptor antagonist, 2 mg/kg). Taken together these results suggest that tramadol has an antidepressant-like effect in the UCMS model, which is mediated by both serotonergic and noradrenergic system.

  • Titre traduit

    ˜The œcontribution of serotonergic and noradrenergic system to the antidepressant-like effect of tramadol in the unpredictable chronic mild stress model


  • Résumé

    Le tramadol est un analgésique cliniquement efficace qui inhibe la recapture de la noradrénaline (NA) et de la sérotonine (5-HT). Cette étude a été planifiée dans le but d’étudier les effets anti-dépresseurs du tramadol (20mg/kg) dans un modèle de dépression : le stress chronique léger imprédictible (SCLI), chez les souris BALB/c. Nous avons également étudié l’implication des systèmes sérotonergique et noradrénergique dans les effets du tramadol dans ce modéle de SCLI. La désipramine a été utilisée comme contrôle positif lors de cette experience. Le tramadol et la desipramine ont inversé les effets physiques et comportementaux causés par le SCLI. De plus, la lésion du noyau du Raphe dorsal (Dorsal Raphé Nucleus : DRN) avec de la 5,7 dihydroxytryptamine (5,7- DHT) a antagonisé les effets anti-dépresseurs du tramadol et de la desipramine chez les souris stressés mais non chez les souris non stressés. Les résultats obtenus avec la technique de l’HPLC (High Pressure Liquid Chromatography) ont montré que le niveau de 5-HT et de son métabolite, la 5-hydroxyindolactétique acide (5-HIAA) ont été réduit dans certaines parties du cerveau chez les souris portant des lésions à la 5,7 DHT. A l’inverse, le niveau de NA, de Dopamine (DA), d’acide Homovanillique (HVA) et d’acide 3,4 dihydroxyphenylacetique (DOPAC) n’ont pas changés chez les souris porteuses de lésions à la 5,7 DHT. De plus, dans le groupe SCLI, le niveau de 5-HT, de 5-HIAA, de NA et de DA diminue dans certaines parties du cerveau. Nous avons également cherché la contribution des récepteurs 5-HT1A dans les effets anti-dépresseurs du tramadol en utilisant un antagoniste des récepteurs 5-HT1A/1B, le pindolol (10mg/kg) : nous n’avons observé ni une accélération ni une diminution des effets de la desipramine et du tramadol induits par le pindolol. Dans la dernière partie, nous avons mesurés la NA et les niveaux de son métabolite, le 3-methoxy-4-hydroxy-phenylglycol (MHPG) avec l’HPLC chez les souris stressées. Le traitement chronique avec la desipramine et/ou le tramadol fait augmenter de manière significative le niveau de MHPG et/ou le niveau de NA dans le locus ceruleus (LC), l’hypothalamus et l’hippocampe mais pas dans le cervelet. Les effets anti-dépresseurs de la désipramine et du tramadol peuvent être bloqués avec le propranolol (antagoniste non sélectif des récepteurs -adrénergiques, 5mg/kg), l’ICI 118,551 (antagoniste 2- adrénergique, 2mg/kg) et la yohimbine (antagoniste 2- adrénergiques, 2mg/kg). L’ensemble de ces résultats suggère que le tramadol ait un effet anti-dépresseur dans le modéle de SCLI, qui est médié par les systèmes sérotonergiques et noradrénergiques.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (XXX-177 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 143-176. Notes biogr.

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  • Bibliothèque : Université François Rabelais. Service commun de la documentation. Section Sciences-Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS-2006-TOUR-4013
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