Nanoformulations de doxorubicine à base de poly (acide lactique-co-acide glycolique) et de nanoparticules d'oxydes de fer : mise au point et caractérisation physico-chimique

par Lazare Ngaboni Okassa

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Pierre Dubois et de Hervé Marchais.

Soutenue en 2006

à Tours .

  • Titre traduit

    Nanoformulations of doxorubicin based on poly(D, L-lactide-co-glycolide) and iron oxide nanoparticles : development and physicochemical characterization


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L’administration systémique d’agents anticancéreux est limitée par leur toxicité (cardiaque, rénale, hépatique). Le concept d’administration ciblée des anticancéreux par focalisation magnétique de vecteurs nanoparticulaires superparamagnétiques administrés par voie intraveineuse constitue une réponse possible à cette limite. Ce travail a pour objectif la mise au point de nanoparticules composites superparamagnétiques à base d’oxydes de fer et d’un polymère biocompatible, le poly(acide lactique-co-acide glycolique) (PLAGA) et contenant un agent anticancéreux, la doxorubicine. Dans la première partie, une revue de la littérature concernant la préparation et l’utilisation des oxydes de fer en thérapeutique est présentée. L’intérêt de la vectorisation des principes actifs est abordé à travers le concept de guidage magnétique des médicaments. Dans la seconde partie de ce travail, nous présentons nos résultats concernant la synthèse des nanoparticules d’oxydes de fer et leur incorporation dans une matrice de PLAGA, conjointement ou non avec la doxorubicine, afin d’obtenir des nanoparticules composites. Les nanoparticules d’oxydes de fer sont synthétisées par co-précipitation en milieu alcalin d’un mélange de sels ferreux et ferriques puis dispersées en milieu aqueux pour donner des ferrofluides ioniques. La taille de ces nanoparticules est déterminée par microscopie électronique à transmission (environ 8 nm) et par spectroscopie de corrélation de photons (diamètre hydrodynamique moyen : 20 nm). La composition moléculaire est déterminée par microspectrométrie Raman indiquant la présence de magnétite (72%) et de maghémite (28%). Pour la préparation des nanoparticules composites, la technique qui a été initialement retenue est le procédé par double émulsion/évaporation de solvant. Ce procédé est couramment utilisé pour l’encapsulation de composés hydrophiles comme les peptides et les protéines. Nos résultats montrent une efficacité limitée de cette approche, s’expliquant par la nature hydrophobe de la matrice polymère. Nous avons donc cherché à augmenter l’affinité des particules d’oxydes de fer et de la doxorubicine vis-à-vis du PLAGA. La lipophilie de la surface des nanoparticules d’oxydes de fer est augmentée par adsorption d’acide oléique. Cela permet leur introduction directe dans la phase organique contenant le polymère et améliore ainsi l’efficacité d’incorporation. Une étude, réalisée parallèlement au sein du laboratoire, montre une forte augmentation de la lipophilie de la doxorubicine lorsqu’elle est associée à l’acide oléique. La doxorubicine est alors plus facilement extraite dans la phase organique. Ces améliorations permettent de préparer les nanoparticules composites par la technique de simple émulsion/évaporation de solvant, habituellement utilisée pour les principes actifs lipophiles. Les nanoparticules composites obtenues ont une taille comprise entre 290 et 490 nm. L’incorporation des particules d’oxydes de fer dans la matrice polymère est évaluée par spectrométrie FT-IR et par spectrométrie d’absorption atomique. Enfin, la teneur en doxorubicine est mesurée par absorption UV-visible. Le protocole opératoire ainsi optimisé permet d’augmenter de manière significative l’incorporation des particules d’oxydes de fer (14,2 %, m/m) et les taux de charge en doxorubicine (0,5 %, m/m). Le profil de libération de la doxorubicine encapsulée et la réponse de ces vecteurs à un champ magnétique restent à déterminer. Cependant, les propriétés physico-chimiques des nanoparticules composites obtenues sont suffisamment intéressantes pour commencer à évaluer leur efficacité thérapeutique. L’évaluation in vitro de l’activité de ces nanovecteurs sur des cultures de cellules mammaires tumorales est en cours de réalisation dans le cadre d’un autre travail de thèse. Enfin, l’étude de leur distribution chez l’animal fait également partie des travaux futurs de l’équipe de recherche.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (157 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. [158-159].

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  • Bibliothèque : Université François Rabelais. Service commun de la documentation. Section Sciences-Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPH-2006-TOUR-3803
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