Etude des interactions "Cetuximab/oxaliplatine" dans des modèles de tumeurs coliques humaines

par Diane Balin-Gauthier

Thèse de doctorat en Pharmacologie, biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Pierre Canal et de Cuider Allal.

Soutenue en 2006

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    L’objectif de l’étude est d’évaluer les interactions entre l’oxaliplatine et l’inhibition de la voie de signalisation de l’EGFR par le cetuximab (anticorps monoclonal humanisé) sur des modèles de tumeurs coliques humaines. Notre étude s’est effectuée in vitro et in vivo sur quatre lignées cellulaires de tumeurs coliques présentant différents niveaux d’expression de l’EGFR. Ces modèles nous ont permis de démontrer une synergie d’action des deux produits in vitro et in vivo sur les lignées cellulaires HT-29 et HCT-8 et une séquence-dépendance de cette synergie dans les cellules HCT-8. L’exposition à l’association oxaliplatine/cetuximab permet d’augmenter le taux d’adduits d’oxaliplatine via l’inhibition de la protéine ERCC1. L’association induit le blocage des cellules dans le cycle cellulaire et l’inhibition de la voie de survie. L’étude de ces mécanismes a également permis d’identifier l’inhibition de l’initiation de la réplication comme signature moléculaire de la réponse synergique.

  • Titre traduit

    Interaction between oxaliplatin and cetuximab colorectalin human cancer cell lines


  • Résumé

    The effects of cetuximab, a chimeric monoclonal antibody anti-EGFR, combined with oxaliplatin were assessed in a panel of 4 colorectal cancer cell lines expressing different level of EGFR. Results show that cetuximab exosure induces, in vivo and in vitro, synergistic interaction with oxaliplatin in HT-29 and HCT-8 cell lines. Synergistic effect of the oxaliplatin/cetuximab combination in HCT-8 cells involves multiple interaction between oxaliplatin pharmacology and EGFR signaling transduction pathway. First, cetuximab inhibits NER activity through the down-regulation of ERCC1 expression which results in the stabilization of platinum-DNA adducts level. Oxaliplatin/cetuximab combination accelerates apoptotic effect of oxaliplatin concomitantly with an inhibition of AKT activation. The analysis of cell cycle distribution and modulation of various gene expression highlight the inhibition of the initiation of DNA replication as a signature of oxaliplatin/cetuximab synergistic interaction.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (236 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 202-230

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2006TOU30166
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