Expression de KU, une protéine de réparation de l'ADN, à la membrane plasmique : caractérisation des mécanismes de transport et fonction dans l'invasion cellulaire

par Jenny Paupert

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Catherine Muller.

Soutenue en 2006

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Expression de KU, a DNA repair protein, on the cell surface : characterization of mechanisms of transport and function in cellular invasion


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  • Résumé

    L'hétérodimère Ku (Ku70/Ku80) est une protéine multifonctionnelle. De part sa localisation principalement nucléaire, elle joue un rôle essentiel dans la réparation des cassures double brin mais elle joue d'autres rôles dans le cytosol et plus surprenant à la membrane plasmique de certaines cellules tumorales et hématopoïétiques où il a été décrit qu'elle jouait un rôle dans l'invasion. Un des objectifs de ma thèse fut de déterminer les mécanismes moléculaires du rôle de Ku dans l'invasion cellulaire. Nous avons montré que Ku joue un rôle dans la digestion protéolytique de la matrice extracellulaire via son interaction avec la métalloprotéase-9 (MMP-9). A la surface des macrophages, Ku interagit avec la MMP-9 au front de migration et dans la queue de rétraction des cellules migrantes. De plus, l'invasion des macrophages au travers du collagène IV est diminuée de façon significative par des anticorps anti-Ku ou anti-MMP-9 et des oligonucleotides anti-sens de Ku80. Nous avons également retrouvé le complexe Ku/MMP-9 à la surface de cellules leucémiques primaires présentant un blocage dans la différenciation monocytaire où il est également impliqué dans l'invasion. Ce sous-type de leucémie étant fréquemment associé à des localisations extra-médullaires, nous pensons que Ku participe aux processus d'invasion tumorale en concentrant l'activité protéolytique de la MMP-9 à la surface des cellules. Un autre objectif de ma thèse fut de déterminer comment une protéine principalement nucléaire pouvait se retrouver à la surface externe des cellules. Dans les monocytes humains du sang périphérique, nous avons montré que l'expression membranaire de Ku est inductible au cours de l'activation de ces cellules et que Ku est une protéine péri-membranaire sécrétée par une voie non classique en étant incorporée dans des endolysosomes. Ces travaux montrent que Ku, protéine sécrétée de façon non classique sous certaines conditions, participe à l'invasion cellulaire. L'existence d'un dialogue entre sa fonction nucléaire et membranaire pourrait permettre aux cellules cancéreuses de résister aux traitements anti-cancéreux et de se disséminer dans l'organisme.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (155 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 110-155

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2006TOU30089
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