Le rôle des lipides et des lipoprotéines plasmatiques dans le transport et la pharmacocinétique des lactones macrocycliques (aspects pharmacologiques et toxicologiques)

The role of lipids and plasma lipoproteins in the transport and pharmacokinetic of macrocyclic lactones

• Auteur / Autrice : Mohamad Firas Bassissi
• Direction : Michel Alvinerie
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Innovation pharmacologique
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lipides des membranes

Effets des médicaments

Lipoprotéines

Transport biologique

Composés macrocycliques

Mots clés libres

Lactones macrocycliques

Lipoprotéines

Transport

Lipides

Distribution

Parasite

Liposome

Formulation

Pharmacocinétique

Biodisponibilité

Macrocyclic lactones

Lipoproteins

Distribution

Liposome

Lipids

Formulation

Bioavailability

Pharmacokinetic

Résumé

Les Lactones Macrocycliques (LMs) sont des antiparasitaires largement utilisé en médecine vétérinaire contre les endo et les ectoparasites. Nos travaux révèlent pour la première fois l'implication des lipoprotéines dans le transport plasmatique des 5 différentes lactones (Ivermectine, Doramectine, Moxidectine, Abamectine, prinomectine) chez les différentes espèces animales cibles y compris l'homme. De plus nous avons pu mettre en évidence l'impact des perturbations du profil plasmatique en lipides et lipoprotéines sur la pharmacocinétique et la distribution plasmatique des LMs. Au même titre nous avons démontré le rôle crucial de la circulation lymphatique dans l'absorption intestinale de la moxidectine ce que nous a permis d'optimiser leur biodisponibilité suite à une coadministration des lipides par voie orale. De même la mise en oeuvre d'une formulation liposomale de l'ivermectine a produit une biodisponibilité convenable toutefois une évaluation de la distribution tissulaire et de l'efficacité de ces formulations prometteuses s'avérera nécessaire. En conclusion nos travaux suggèrent que les lipides et les lipoprotéines plasmatiques jouent un rôle prépondérant dans le transport et le devenir des LMs dans l'organisme hôte.

Macrocyclic Lactones (MLs) are potent anthelmintic drugs widely used for control of both internal and external parasites in domestic animals and livestock. In a first step our work shows that the five MLs tested (Ivermectin, Doramectin, Moxidectin, Abamectin, Eprinomectin) were extensively distributed into plasma lipoproteins with a preferential association to HDL in both animal species including humans. In the second step we have reported the effect of dyslipidemias on the plasma distribution and pharmacokinetic of moxidectin in human and rabbit model. On the other hand our investigation clearly indicated the major contribution of lymphatic circulation in the process of intestinal absorption of moxidectin and subsequently to its systemic bioavailability. Our findings could allow the enhancement of oral MLs bioavailability by using lipid-based ormulation. Finally our data demonstrated that the use of liposomal formulation represents promising tool by improving the bioavailability and the efficacy of ivermectin and related drugs. Furthermore, in vivo and in vitro investigations are needed to demonstrate the ability of liposome to improve the ivermectin efficacy. In conclusion our works suggest that the lipids and lipoproteins play a primordial role in the transport and disposition of MLs in the host's organism.