Synthèse totale d'un antidiabétique : la (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine et de ses analogues

par Martine Maruani

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Charles Mioskowski.

Soutenue en 2006

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    Le diabète de type II concerne des millions de personnes dans le monde. Les médicaments existants montrent des limites dans leur capacité de contrôler efficacement la maladie et leurs effets secondaires sont une des préoccupations importantes. La synthèse de la (2S,3R,4S)-4-OH-Ile dont l’activité antidiabétique a été prouvée, et de ses analogues, ont déjà fait l’objet d’études dont les procédés ne sont pas adaptables à l’échelle industrielle. 3 approches synthétiques ont été développées. La première repose sur une synthèse en version racémique basée sur un intermédiaire clef de type isoxazole. La seconde stratégie, adaptée à une application industrielle est basée sur la réaction énantiosélective de Barbas III entre un α-imino-ester et la butanone catalysée par la L-proline. Cette voie conduit en 6 étapes à la (2S,3R,4S)-4-OH-Ile avec un rendement global de 22%. La troisième approche, toujours en cours d’étude, repose sur la réaction d’hydrogénation de Noyori sur des composés de type (trichlorométhyl)carbinol. Différents types d’analogues ont été synthétisés. Un composé racémique fonctionnalisé en position 4 par un groupement aldéhydique. Deux analogues gem diméthylé en position 3 et 4, obtenus via la réaction de Barbier et une réaction de iodolactonisation diastéréosélective, ont été obtenus. La synthèse de bioisostères particuliers a été développée: un composé monofluoré en position 4, obtenu via la réaction de Barbas III ; un composé gem difluoré en position 3 obtenu via la réaction de Réformatsky et enfin des isostères de la fonction acide (phosphonate et tétrazole). Les tests biologiques de ces analogues sont en cours et deux brevets sont actuellement déposés.

  • Titre traduit

    Total synthesis of antidiabetic : (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine and its analog


  • Résumé

    Diabetes II relate too million people in the world. The existing drugs show limits in their capacity to effectively control the disease and their side effects are one of the important concerns. Synthesis of (2S,3R,4S)-4-OH-Ile, whose antidiabetic activity was proven, and of its analogues is already developped by process which can’t be set up on an industrial scale. Three original synthetic approaches were developped. In a first part, we developped a racemic synthesis based on isoxazole, an intermediate key. The second strategy, adapted to an industrial application is based on the enantioselective reaction of Barbas III between an α--imino-ester and methyl ethyl ketone catalysed by L-proline. This way leads in 6 steps to the (2S,3R,4S)-4-OH-ILe with 22% over yield. The third approach rests on the reaction of hydrogenation of Noyori on (trichloromethyl)carbinol compounds. This pathway is still studied at the laboratory. Second, we investigated the synthesis of analogs of (2S,3R,4S)-4-OH-Ile. A racemic compound functionalized in 4 position by an aldehydic group is synthetised according to the Barbas III reaction. Then, we synthesized gem dimethyl analogs in 3 and 4 positions, whose synthesis is based on Barbier reaction and a diastereoselective iodolactonisation reaction. We synthesized bioisosteres compounds, particularly, synthesis of a mono fluorinated compound in 4 position, according to the reaction of Barbas III, then a gem dlifluorinated compound in 3 position based on the Reformatsky reaction and phosphonate and tetrazole, isosteric group of the acid function. The biological tests of these analogs are in hand and two patents are currently in the course of deposit.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (356 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2006;5274
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8494
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