Etude théorique de l'équilibre conformationnel du PPAR-γ

par Jérémy Fidelak

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Roland Stote et de Annick Dejaegere.

Soutenue en 2006

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    Ce travail de thèse a porté sur l'étude des mécanismes moléculaires de la reconnaissance et des changements de conformations induits par la liaison du ligand dans le LBD du récepteur nucléaire PPAR-gamma à l'aide de simulations numériques. L'organisation structurale et le fonctionnement de la super-famille des récepteurs nucléaires sont présentés en introduction. Nous décrivons ensuite les méthodes employées pour nos calculs. Nous avons effectué des calculs de mécanique moléculaire, des calculs de pKa ainsi que des calculs d'énergie libre d'interaction. Puis nous décrivons l'étude de la dynamique du PPAR-gamma ainsi que l'effet de ligands par le biais de calcul de modes normaux de vibration et de dynamique moléculaire. Une étude thermodynamique a également été effectuée par un protocole appelé MM-PBSA (Molecular Mechanics, Poisson-Boltzmann, Surface Area) pour identifier les résidus ayant une contribution importante à l'énergie libre de liaison. L'énergie libre calculée est décomposée en contributions physiques (van der Waals, électrostatiques et non polaires). Le calcul de ces contributions pour chaque résidu dans les complexes ligand-récepteur et coactivateur-récepteur nous apporte des informations supplémentaires sur ces interactions et peuvent aider par exemple à la conception de nouveaux ligands. La dernière partie présente les premiers résultats concernant l'étude du dimère PPAR/RXR. Ce travail permet dans sa globalité une meilleure compréhension du mécanisme moléculaire de la signalisation par le PPAR.

  • Titre traduit

    Theoretical study of conformational equilibrium of PPAR-gamma


  • Résumé

    The work done during the thesis focused on the study of molecular mechanisms of recognition and conformational changes induced by the ligand binding in the ligand binding pocket of nuclear receptor PPAR-gamma by numerical simulations. Structural organization and operation of nuclear receptors super-family are presented in the introduction part. We thus describe the methods that have been used for our calculations. We did molecular mechanics calculations, pKa calculations and interaction free energy calculations. Then we decribe the study of PPAR-gamma dynamic and ligand binding effect by normal modes and molecular dynamic simulations. A thermodynamical study has been carried out by a protocol called MM-PBSA (Molecular Mechanics, Poisson-Boltzmann, Surface Area) to identify residues with large contributions to free energy of binding. The calculated free energy of binding is decomposed into physical contributions (van der Waals, electrostatic and non polar). Calculations of these contributions for each residue in the ligand-receptor complex and coactivator-receptor complex bring us informations on these interactions and could help for example to new ligands design. The last part presents the first results concerning the study of PPAR/RXR dimer. This work permits as a whole a better comprehension of molecular mechanism of signalling by PPAR.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (X-248 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 223-237

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2006;5210
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