Diversity-oriented synthesis of pochonins : a privilege scaffold for ATPase and kinase inhibition

par Emilie Moulin

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Nicolas Winssinger.

Soutenue en 2006

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .

  • Titre traduit

    Les pochonines : une structure privilégie pour l'inhibition de kinases et d'ATPases


  • Résumé

    Les pochonines A-F sont six molécules récemment décrites appartenant à la famille des lactones résorcyliques à 14 chaînons et qui présentent une activité contre le virus de l’herpès. Notre intérêt initial pour ces dérivés était fondé sur l’observation que plusieurs autres lactones résorcyliques sont connues pour leur potentiel biologique comme inhibiteurs de kinases ou d’ATPases. Par ailleurs le radicicol, de structure proche, est un puissant inhibiteur de la protéine de choc thermique HSP90, cible privilégiée pour la chimiothérapie en raison de son rôle fondamental dans la maturation fonctionnelle de nombreux oncogènes. Une synthèse de la pochonine C et sa conversion en radicicol ont été réalisées en respectivement sept et huit étapes, à partir de trois fragments facilement accessibles. Des synthèses alternatives de ces composés ont également été réalisées en utilisant des réactifs supportés et des réactions sur phase solide. A partir d’une analyse théorique de la dynamique moléculaire du radicicol et de ses analogues connus, une corrélation entre l’inhibition de HSP90 et l’énergie libre du conformère bioactif a été établie, permettant ainsi l’identification de la pochonine D comme inhibiteur potentiel de cette protéine. La synthèse totale de la pochonine D en utilisant des réactifs supportés a permis de confirmer cette hypothèse et de montrer que celle-ci est quasiment aussi active contre HSP90 que le radicicol (IC50 (radicicol) = 20 nM, IC50 (pochonine D) = 80 nM). Considérant les similarités structurales entre les pochonines D et A, nous avons également synthétisé la pochonine A pour son évaluation en tant qu’inhibiteur de HSP90, celle-ci présentant effectivement une activité de l’ordre du nanomolaire. La chimie développée à l’aide de réactifs supportés pour la synthèse des pochonines naturelles (A et D en particulier) nous a ensuite permis de préparer une banque de molécules fondée sur le même squelette et présentant cinq points de diversité, de manière à étudier les relations structure-activité sur différentes cibles. L’évaluation biologique de cette bibliothèque de 100 molécules pour l’inhibition d’un panel de 24 kinases et de HSP90 a révélé plusieurs composés actifs et sélectifs, démontrant ainsi le potentiel de la famille des lactones résorcyliques pour l’inhibition de kinases et d’ATPases.


  • Résumé

    Pochonins A − F are six new members of the 14-membered resorcylic acid lactones (RALs) family which were identified in a Herpes Simplex Virus replication assay. Our interest in the pochonins stems from the observation that several other RALs are known to inhibit ATPases or kinases. Among them, radicicol was shown to be a potent inhibitor of HSP90 (Heat Shock Protein 90) whose activity is required for the functional maturation of a number of oncogenes, thus making this protein an attractive target for chemotherapy. A modular synthesis of pochonin C and its conversion to radicicol is presented. Both natural products are prepared in seven and eight steps, respectively, from three readily available fragments. Alternative syntheses of these compounds were also achieved using a combination of polymer-bound reagents and reactions on solid phase. Based on a molecular dynamics/minimization of radicicol and several known analogs, a correlation between the HSP90-inhibitory activity and the free energy of the bioactive conformer was established, leading to the identification of pochonin D as a potential inhibitor of HSP90. Its synthesis using polymer-bound reagents allowed us to confirm this finding and pochonin D was shown to be nearly as potent an HSP90 inhibitor as radicicol. Considering their closely-related structure, pochonin A was also synthesized and tested for HSP90 inhibition. The polymer-assisted chemistry developed for the pochonins syntheses enabled us to prepare a library based on the pochonin scaffold bearing five points of diversity, allowing us to extend beyond the modifications of the natural resorcylic acid lactones. Testing the library for its inhibition against a panel of 24 kinases at 10 µM and against HSP90 reveals several hits, thereby demonstrating the potential of the resorcylides towards the inhibition of therapeutically relevant kinases and ATPases. These syntheses of the pochonins were also the first reported in the literature allowing us to confirm structural assignments and to provide optical rotations as well as to define the stereochemistry of pochonin C’s carbon bearing the chlorine atom.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (XII-256 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2006;5310
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