Criblage virtuel inverse : validation et applications

par Pascal Muller

Thèse de doctorat en Sciences pharmaceutiques

Sous la direction de Didier Rognan.


  • Résumé

    La conception de molécules bioactives emploie de plus en plus de méthodes informatiques. Le criblage virtuel par docking à haut débit d’une série de molécules est une étape-clé pour la découverte de candidats-médicament. Il est courant d’utiliser des outils de criblage virtuel pour déterminer les molécules susceptibles de présenter une affinité pour une cible donnée. Il est beaucoup moins usuel d’effectuer l’opération inverse, ou criblage virtuel inverse (CVI), c’est-à-dire rechercher in silico des cibles pour une molécule donnée. Cette méthode a rarement été utilisée pour aider à identifier des cibles et/ou à prévoir des effets indésirables. La ciblothèque sc-PDB, une banque de structures tridimensionnelles de sites de liaison, extraites de la Protein Data Bank, a été créée dans notre laboratoire, aux fins de criblage virtuel inverse. J’ai contribué à la validation de la méthode de CVI, qui retrouve bien les cibles connues de ligands. Dans le cadre de la mise à jour de la sc-PDB, j’ai développé un algorithme de détermination des complexes protéine-ligand, permettant d’affiner la ciblothèque. J’ai également utilisé le CVI pour déterminer des cibles pour des molécules présentant un châssis moléculaire original. Les chimistes inventeurs de cette chimiothèque désiraient savoir si l’espace chimique qu’elle couvre peut avoir des applications pharmaceutiques, de manière à prouver sa haute valeur ajoutée. Cinq cibles ont été sélectionnées in silico, et deux cibles ont pu être validées in vitro. La sc-PDB et le CVI sont de puissants outils pour contribuer à la découverte de nouvelles cibles, en complément aux stratégies expérimentales d’identification de cibles

  • Titre traduit

    Inverse virtual screening : validation and applications


  • Résumé

    The conception of bioactive molecules uses more and more in silico methods. Discovering which ligands, out of a large library, are likely to bind to a protein of interest is slowly turning into routine computational chemistry. Surprisingly, the opposite question is still an issue. Given a known ligand, is it possible to recover its most likely target(s)? Answering this question using the above mentioned docking approach implies the development of a collection of protein active sites. As a database of choice to develop the inverse virtual screening (IVS) procedure, we have chosen the Protein Data Bank. We extracted from the PDB a target library, the sc-PDB. It is a collection of three-dimensional structures of active sites. I contributed to validate the IVS procedure: it is able to find known targets of ligands. In the process of sc-PDB update, I developed an algorithm able to accurately identify protein-ligand complex. I used IVS procedure to discover targets for new molecules: chemists wanted to know if the chemical space of their combinatorial library matches pharmaceutical targets. Five targets were selected in silico, and two targets were validated in vitro. The sc-PDB library and IVS procedure are powerful tools, and the simplicity of the approach makes it particularly attractive for prioritizing a few targets for experimental validation, and is therefore a good complement to experimental target identification strategies.

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Informations

  • Détails : 204 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

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  • Cote : 2006-MULLER
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  • Non disponible pour le PEB
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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2006STR13137
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