Amides d'acides diéniques fer-tricarbonyle : Utilisation pour le dédoublement et la synthèse d'aminoacides cyclopropaniques. Nouvelle voie de synthèse d'un inhibiteur potentiel de la neuraminidase du virus influenza

par Marc Schumacher

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Laurence Miesch.

Soutenue en 2006

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    Le travail, décrit dans les deux premières parties de ce mémoire, porte sur une nouvelle méthode de dédoublement d'aminoacides via des hexadiénamides fer-tricarbonyle. Ce dédoublement s'applique à différents types d'aminoacides, notamment aux aminoacides naturels, non protéinogéniques, α-méthylés et également cyclopropaniques. A l'inverse, cette voie peut être utilisé pour dédoubler des complexes de diènes fer-tricarbonyle. Dans la troisième partie de ce travail, les acides sorbiques complexés, obtenus énantiomériquement purs, nous ont servi d'auxiliaires chiraux dans la synthèse totale d'acide 1-amino-2-aryl-cyclopropanecarboxylique, inhibiteur potentiel de la DOPA-décarboxylase. Nous avons montré que l'analogue complexé de l'acide hippurique réagit avec le veratraldéhyde pour former l'azlactone insaturée. Après cyclopropanation de cette dernière avec le diazométhane suivie d'une méthanolyse, nous avons pu, grâce à la présence de la copule chirale complexée, séparer les différents diastéréomères d'amides cyclopropaniques. Quatre diastéréomères protégés énantiomériquement purs de la cyclopropyldihydroxyphénylalanine ont été synthétisés. Finalement, l'accès aisé aux α-aminodiénones complexées nous a permis d'effectuer la synthèse d'un analogue énantiomériquement pur de l'acide 2,3-didéhydro-N-acétyl-neuraminique, un inhibiteur potentiel de la neuraminidase. L'étape-clé de cette stratégie de synthèse est la réaction d'aldolisation entre l'énolate d'étain divalent, dérivant de l' α-aminodiènone complexée et le D-érythrose. Cette réaction permet en effet de mettre en place, en une étape, quatre centres asymétriques sur les cinq présents dans la molécule cible (DANA). Après réduction stéréosélective du cétol, protection des groupements hydroxy, décomplexation, ozonolyse du diène libre, la réaction de Wadsworth-Horner-Emmons entre l'aldéhyde polyfonctionnalisé obtenu et un alkoxyphosphonoacétate protégé nous a permis d'accéder à l'alcène, dont la déprotection nous a conduit à l'analogue multiprotégé énantiomériquement pur de l'acide 2,3-didéhydro-N-acétyl-neuraminique. Cette suite de réactions laisse entrevoir plusieurs possibilités pour synthétiser des analogues bioactifs de médicaments déjà disponibles sur le marché.

  • Titre traduit

    Iron tricarbonyl complexed amides : For the synthesis and resolution of cyclopropanic amino acids. Novel synthetic approach to a potential neuraminidase inhibitor of influenza virus


  • Résumé

    In the first two chapters of this thesis, a new resolution method of amino-acids, via iron-tricarbonyl complexes is presented. This resolution can be applied to different kinds of amino-acids, such as natural, non-proteinogenic, α-methylated, and cyclopropanic derivatives. On the other hand, the method can also be used to resolve iron-tricarbonyl acid complexes using optically active aminoacids. In the third part of this work, cyclopropyl-3, 4-dihydroxyphenylalanine complexes were synthesized by diazomethane cyclopropanation of the appropriate diene(tricarbonyl)iron complexes linked to azlactones. Opening of the oxazolone ring by treatment with methanol and DMAP gave the corresponding methyl esters. Introduction of the BOC group, and cleavage of the carbamate with hydrazine provided BOC-protected cyclopropylogs of DL-dihydroxyphenylalanine. In the last part of this work, a highly stereoselective synthesis of an enantiopure analogue of 2,3-dehydro-2-deoxy-N-acetylneuraminic acid, a potential inhibitor of neuraminidase, was achieved. Starting from the readily available α-aminodienone (tricarbonyl)iron complex, an aldol reaction between the divalent tin enol ether of the latter and multiprotected D-erythrose allowed the introduction of four of the five stereogenic centers present in the desired neuraminic acid. Stereoselective reduction of the formed ketol, protection of the hydroxyl groups, decomplexation, ozonolysis of the diene followed by a Wadsworth-Horner-Emmons reaction between the latter and a protected alkoxyphosphonate afforded the required polyfonctionalised alkene. After deprotection and cyclisation, an enantiomerically pure 2,3-dehydro-2-deoxy-N-acetylneuraminic acid analog was obtained. This reaction will open the door to the synthesis of new bioactive analogs of known medecines.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (290 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 256-270

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2006;5104
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