Importance du contrôle enzymatique des niveaux d'acide rétinoïque au cours du développement murin

par Vanessa Ribes

Thèse de doctorat en Biologie du développement

Sous la direction de Pascal Dollé.

Soutenue en 2006

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    Les premières étapes du développement chez les vertébrés sont sous le contrôle de l’activité combinée de facteurs extrinsèques, dont font partie l’acide rétinoïque (AR) et les protéines Shh et Fgfs. Leur intégration par les progéniteurs conduit d’une part à l’acquisition d’une identité spatiale et, d’autre part à leur différenciation. Lors de mes travaux de thèse, je me suis intéressée à l’importance de la régulation des niveaux d’AR lors de ces étapes, en analysant les phénotypes histologiques et moléculaires de souris porteuses de mutations nulles pour une enzyme de synthèse de l’AR, Raldh2, et pour le cytochrome Por, dont dépendent, entre autres, les enzymes de dégradation de l’AR, Cyp26s. Nous avons montré que des niveaux appropriés d’AR sont nécessaires à la spécification des axes antéro-postérieur et proximo-distal des cellules mésenchymateuses des bourgeons de membres, au maintien de plusieurs territoires du cerveau antérieur, ainsi qu’à la détermination des progéniteurs épiblastiques donnant naissance au mésoderme somitique et au neuroépithélium caudal. Chez ces mutants la morphogénèse de ces différents tissus est également sévèrement affectée, probablement à cause d’anomalies dans le cycle et/ou les mouvements cellulaires des progéniteurs. Enfin, nous avons mis en évidence des interactions entre les voies de signalisation rétinoïde et celles des Fgfs et de Shh au sein des différents tissus. Nos données suggèrent que la compétence des cellules du mésoderme et du neuroectoderme à répondre à Shh dépend de l’activité en AR.

  • Titre traduit

    Importance of enzymatic control of retinoic acid levels during mouse development


  • Résumé

    The initial steps of vertebrate development are tightly controlled by the combined action of extrinsic factors, such as retinoic acid (RA) and the proteins Shh and Fgfs. Their integration at the level progenitors leads to the establishment of a spatial identity and to their differentiation. My PhD work dealt with the relevance of the regulated RA levels by two sets of enzymes, the RA-synthesizing enzyme Raldh2 and the cytochrome oxidoreductase Por, whose function is required for the activity of the RA degrading enzymes, the Cyp26s. Using two mouse mutants for these enzymes, we show that appropriate levels of RA are required for the specification of limb bud cells along the antero-posterior and the proximo-distal axis, for the maintenance of several progenitor domains within the forebrain, as well as for the correct patterning of the epiblast, that will give rise to the neuroectoderm and the mesoderm. Morphogenesis of tissues was also severely affected in our mutants, probably as a consequence of cell cycle and/or cell movement defects. Our data also indicate that RA signalling interferes with Shh and Fgf signalling at different levels depending on the cell type examined. These findings support the idea that the competence to a cell to respond to Shh signalling relies on RA activity.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (Pagination multiple)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 107-142

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2006;5071
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