Antimicrobial biomimetic helices based on oligoureas : Synthesis, structural investigation and bioactivity

par Aude Violette

Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Gilles Guichard.

Soutenue en 2006

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .

  • Titre traduit

    Hélices biomimétiques antimicrobiennes à base d'oligomères d'urée : Synthèse, caractérisation structurale et activité biologique


  • Résumé

    En chimie biomimétique des hélices, plusieurs squelettes amides non naturels (peptoides, -peptides, -peptides) ont récemment été décrits pour s'auto-organiser au niveau moléculaire et adopter des structures hélicoidales, permettant de mimer des structures secondaires de protéines. Nous avons montré que la fonction urée qui favorise la formation de liaison hydrogene, peut être introduite avec succès dans des oligomères adoptant une structure en hélice. Nous avons étudié en détail plusieurs paramètres gouvernant la formation et la stabilisation de cette hélice  : la longueur de chaine, la nature des résidus incorporés, le type de solvant et le blocage de l'amine terminale. Nous avons ainsi démontré que des oligomères d'urées N,N'-liées de la taille d'un heptamère bloqué peuvent adopter une structure hélicoidale dans un solvent protique comme le methanol. L'ensemble de ces données structurales nous a permis d'envisager pour la première fois l'utilisation des oligomères d'urée dans le domaine thérapeutique. La découverte que des oligomères d'urée cationiques et amphiphiles comportant seulement 7-8 résidus présentent une activité antimicrobienne significative ainsi qu'une bonne sélectivité vis-à-vis des différentes membranes cellulaires (eukaryotes/procaryotes) est prometteuse.


  • Résumé

    In the field of biomimetic chemistry, several unnatural oligoamide backbones (peptoids, -peptides, -peptides) have been described that self-organize at the molecular level to form stable helices useful to mimic protein secondary structure elements. We have shown that the urea moiety, by its capacity to form auto-complementary and bi-directional hydrogen bonds can be substituted for the amide linkage to generate oligomeric strands with strong propensity for helix formation. We have studied in depth the requirements for helix formation and stabilization, in term of chain-length, side-chains nature, solvent effect and terminal charge influence. We have thus demonstrated that N,N'-oligoureas as short as N-capped heptamer can adopt a stable helical fold in a protic solvent (e. G. Methanol). Altogether, these valuable structural data have provided a rationale to tackle biological issues using oligoureas. The present work is the first attempt to design bioactive oligoureas based on their propensity to adopt 2. 5-helical structures. The finding that cationic amphiphilic oligoureas as short as 7-8-residues display significant antibacterial activity in vitro as well as membrane selectivity is promising.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (220 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2006;5041
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