Analyse des séquences répétitives polymorphiques des gènes des recepteurs hormonaux sexuels et leur expression génique

par Cristina Iobagiu

Thèse de doctorat en Biologie humaine

Sous la direction de Christian Genin et de Marius Raica.


  • Résumé

    L’apparition et le traitement du cancer du sein, parmi les plus fréquents chez la femme sont clairement dépendants de l’environnement hormonal de la tumeur. Au moment du diagnostic ou au cours de l’évolution, la sensibilité de la tumeur aux hormones varie selon le patient. Dans le but d’expliquer l’hétérogénéité étiologique et évolutive du cancer du sein, nous avons analysé le profile moléculaire (polymorphisme et expression) des gènes des récepteurs aux estrogènes alpha (ERa) et bêta et (ERb), du récepteur à la progestérone (PR), du récepteur aux androgènes (AR), récepteur HER-2/neu et mammaglobine MGB. Le génotypage des séquences des microsatellites TAn, CAn et CAGn des gènes ERa, ERb et AR, particulièrement intéressants car situés dans le site de régulation du gène, nous a permis d’identifier les variants géniques associés au risque accru de cancer du sein. La combinaison de trois génotypes (un /deux allèles TA longs avec un/deux allèles Ca courts et un/deux allèles CAG courts) est significativement associée au cancer du sein, ce qui suggère un effet additif sur la prédisposition génique au cancer du sein. Cependant, nous n’avons pas observé de corrélation directe avec le niveau d’expression des gènes (déterminé par PCR en temps réel) ni des protéines (déterminé par immunohistochimie). Par contre, nous avons montré une instabilité génétique de ces microsatellites (perte d’hétérozygotie LOH). Cette modification génétique acquise au niveau de la tumeur est associée avec une faible expression de ER qui aurait des conséquences négatives sur la réponse au traitement par anti-estrogènes. La quantification de l’expression génique au niveau de l’ARNm par RT-PCR multiplex en temps réel semble une méthode sensible, applicable aux échantillons tissulaires de petites tailles (moins de 30mg). L’expression de l’ARNm est concordante avec l’expression protéique de ERa et PR, qui ont une valeur pronostique démontrée. La détection de l’ARNm est parfois plus sensible que la détection de ERa et PR par immunohistochimie. Nous avons mis en évidence un profile d’expression des gènes ERa, PR, AR et MGB qui correspond au potentiel de discrimination entre les tumeurs de bas et de haut grade histologique. De plus, nous avons confirmé la dérégulation de l’expression génique de ERa, HER-2 et PR dans le tissu tumoral par rapport au tissu normal. Les profils d’expression génique identifiés pourraient être utiles (ou apporter une plus-value) dans les décisions d’interventions thérapeutiques individualisées.


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Informations

  • Détails : 163 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. en fin de chapitre

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  • Bibliothèque : Université Jean Monnet. Service commun de la documentation. Section Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : EM 47219
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