Synthèse de dérivés des 3. 7-dihydroxytropolones : Une nouvelle classe d'inhibiteurs de la phase précoce du cycle réplicatif du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)

par Flore Querré

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Serge Piettre.

Soutenue en 2006

à Rouen .


  • Résumé

    Récemment, il a été montré que la 3. 7-dihydroxytropolone DHT et ses dérivés constituaient une nouvelle classe d'inhibiteurs d'enzymes bimétalliques. Par analogie, l'inhibition par les dérivés dihydroxytropoloniques de deux enzymes essentielles à la réplication du VIH-1 : l'intégrase IN et la rétrotranscriptase RT a été envisagée. Tout d'abord, les stratégies de synthèse mises au point afin d'accéder à l'ensemble des produits ont été développées : DHT substituées en position 5 (triple halogénation mixte régiosélective, couplage palladocatalysé, acétolyse et hydrolyse) et en position 4 et 4. 6 (optimisation d'une voie déjà décrite). La préparation inédite de DHT substituées par deux groupements aryles différents et l'accès aux hydroxytropolones éthérées, estérifiées et aminées sont présentées. Puis, l'accent est mis sur le rôle joué par les dérivés tropoloniques en tant qu'inhibiteurs d'IN et de RT, et les premiers résultats concernant l'inhibition enzymatique et la toxicité sont présentés.


  • Résumé

    Recently, dihydroxytropolones and derivatives have been reported to be potent inhibitors of bimetallic enzymes. By analogy, DHT derivatives were tested as inhibitors of two bimetallic enzymes of HIV-1: the Reverse Transcriptase (RT) and the Integrase (IN). Firstly, the development of different synthetic routes is described, with the aim of preparing libraries of mono- and disubstitued dihydroxytropolones : substitued in position 5 (mixed, regioselective halogenation, Suzuki cross-coupling reaction, acetolysis and hydrolysis) and in position 4 and 4. 6 (optimization of the previously described access). A regioselective preparation of mixed bisaryl derivatives and approaches allowing the synthesis of ether, ester and amine derivatives of dihydroxytropolone are discussed. Finally, the inhibition properties of derivatives containing the characteristic seven-membered tropolone ring on IN and RT is described, including the biological results obtained from above DHT derivatives.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 212p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.204 réf. Contient des articles en anglais

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section sciences site Madrillet.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 06/ROUE/S024(c)
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.