Etude du suppresseur de tumeurs p14ARF chez les primates : identification des variations en N-terminal, et leurs impacts, sur la localisation de ARF et la régulation du cycle cellulaire

Study of tumor suppressor p14ARF in primates : Identification of exon 1β[beta] residues that influence ARF localization, cellular growth and cell cycle regulation

• Auteur / Autrice : Anne Di Tommaso
• Direction : Véronique Ladeveze
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ingénierie chimique, biologique et géologique (Poitiers2000-2008)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées

Mots clés

Mots clés contrôlés

Primates

Génétique moléculaire

Régulation cellulaire

Répresseurs

Résumé

Les protéines ARF primates présentent de très fortes similitudes entre elles, aussi bien au niveau de la taille que de la séquence en acides aminés. Toutefois quatre différentes ARF ont pu être détectées. Les variations moléculaires en N-terminal bien que n’ayant pas entraîné des modifications dans la localisation nucléolaire des protéines ARF, ont cependant engendré des effets distincts dans la voie classiquement admise de la régulation du cycle cellulaire par le suppresseur de tumeurs p14[exp. ]ARF. Ainsi, il existerait une association forte entre Mdm2 et p14[exp. ]ARFA[ind. ]31H[ind. ]60 indépendamment de p53 et tout aussi efficace dans la régulation du cycle cellulaire. D’autre part, la thréonine en position 31 chez l’homme s'inscrit dans un rôle tout à fait nouveau quant à la stabilisation et l'activation de la protéine p21 selon un mécanisme post-transcriptionnel, fondamental dans la fonction de la protéine p14[exp. ]ARF. Bien que les variations étudiées ne perturbent pas le rôle de suppresseur de tumeurs de la protéine ARF primate, elles ont néanmoins pour conséquence d’entraîner les différentes protéines ARF primates dans des voies de régulation encore peu connues

The Alternative Reading Frame (ARF) tumor suppressor primarily inhibits cell proliferation by activating p53-dependent cell cycle arrest and/or apoptosis. To gain more insight into ARF function, we recently examined the first exon coding sequences of ARF from 14 different species of primates, including human, monkeys and apes. The sequences were nearly identical except for several discrete amino acid variations that distinguished human ARF from other primate forms of ARF. The impact of those changes on the biological activities of ARF was tested in this study. We found that conversion of Ala31 to Thr31, which is specific to human, enhanced ARF’s ability to upregulate p21Cip1 expression. By comparison, combined alteration of ARF amino acids Thr31 and Leu60 (T31L60) to Ala31 and His60 (A31H60) increased ARF-Mdm2 association. This work shows that some p14ARF residues impart specific effects on its biological activities that may influence the efficacy of ARF-mediated tumor suppression.