Rôle de nouvelles molécules impliquées dans le développement gonadique : le Pituitary Adenylate-Cyclase Activating Peptide (PACAP), le Vasoactive Intestinal Peptide (VIP), POF1B et Wnt4

par Arnaud Lacombe

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Jean-Marc Muller.


  • Résumé

    Les mécanismes moléculaires du développement gonadique sont régulés par une cascade d'évènements, qui font intervenir de nombreux gènes. Notre objectif a été d'étudier le rôle de quatre molécules : Wnt4, POF1B, PACAP et VIP dans la détermination et la différenciation sexuelle. Des souris KO, chez lesquelles les gènes codant pour les neuropepides VIP ou PACAP sont invalidés, présentent une stéroïdogenèse testiculaire diminuée et une préservation de la structure testiculaire, chez les animaux âgés. Cette protection est associée à une diminution du taux de péroxinitrites, des marqueurs de l'activité des métbolismes oxydatifs, et à une réduction du nombre de cellules apoptotiques de la lignée germinale. Le gène POF1B code pour une protéine capable, in vitro, de lier les filaments d'actine. Nous avons identifié, chez une famille présentant une fréquence élevée de ménopause précoce, un variant muté de POF1B dont le produit a une capacité de liaison aux filaments d'actine diminuée. POF1B, exprimé lors des périodes embryonnaires précoces, serait un facteur régulant le nombre final d'oocytes et la forme mutée R329Q pourrait être impliquée dans la ménopause précoce. La protéine Wnt4 inhibe la voie de signalisation canonique des protéines de la famille Wnt. Wnt4 stabiliserait la β-caténine au travers de la régulation de la protéine Siah1, un élément important de la voie Wnt. Nous avons démontré qu'in vivo et in vitro, Wnt4 dirige la β-caténine vers la membrane cellulaire et augmente in vitro l'adhérence cellule-cellule de façon dose-dépendante. Nous supposons que Wnt4, en ciblant la β-caténine vers la membrane cellulaire, favorise l'adhérence cellule-cellule mais inhibe la migration cellulaire.

  • Titre traduit

    Role of new molecules involved in gonadal development : the Pituitary Adenylate-Cyclase Activating Peptide (PACAP), the Vasoactive Intestinal Peptide (VIP), POF1B and Wnt4


  • Résumé

    The molecular mechanisms governing the sexual determination and differentiation are poorly understood. These phenomena are controlled by a cascade of events, which involves many genes. All the interest of our work was to study the role of four molecules: Wnt4, POF1B, PACAP and VIP in male and female sexual determination and differentiation. We observed, in vivo, that the absence of VIP and PACAP is associated with a reduction of the testicular steroidogenesis and a preservation of the testicular structure in the aged animals. This protection against testicular aging is associated with a reduced peroxinitrite production and with a reduction of the number of testicular cells undergoing apoptosis. The studies on POF1B revealed that this molecule is capable, in vitro, to bind the non-muscle actin filaments. The presence of the R329Q variant reduces the capacity of binding of POF1B to these filaments of actin. We thus propose that POF1B, expressed early during development, is a factor involved in cell divisions governing the final stock of oocytes. The changes within this gene, and specifically the presence of the R329Q variant, could be responsible for premature ovarian failure. Our work undertaken on Wnt4 shows that in vitro, this molecule inhibits the canonical pathway, independently of GSK3β. Moreover, Wnt4 allows the stabilization of β catenin rather than its degradation, probably through the regulation of the Siah1 protein. Also, in vivo and in vitro, Wnt4 directs the β catenin to the cellular membrane and in vitro, Wnt4 increases cell-cell adhesion in a dose-dependent manner. We thus suppose that Wnt4, while directing the β catenin at the membrane, enhance cell-cell adhesions but inhibits the cellular migration.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (228 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 440 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Poitiers. Service commun de la documentation. Section Sciences, Techniques et Sport.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 06/POIT/2288-B
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