Les glycosaminoglycannes sulfatés et leurs implications au cours de la cicatrisation cutanée : effet de leurs mimétiques de synthèse

par Stéphanie Garcia-Filipe

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Jean-Pierre Caruelle et de Dulcé Papy-Garcia.


  • Résumé

    Les glycosaminoglycannes (GAG), et notamment la famille des héparanes sulfates, sont des constituants de la matrice extracellulaire (MEC) actuellement reconnus comme une nouvelle classe de régulateurs cellulaires multifonctionnels. En fonction de leurs structures, les GAG sont capables de lier spécifiquement une multitude de protéines aux fonctions biologiques différentes, comme les facteurs de croissance. L'objectif majeur de ce travail est de progresser dans la compréhension du rôle des GAG sulfatés au cours de la cicatrisation cutanée par l'étude des variations de leurs taux, de leurs structures et de leurs qualités fonctionnelles. Un deuxième objectif, d'intérêt fondamental et pharmacologique, est d'étudier l'effet d'OTR4120, un mimétique de GAG membre de la famille des RGTA ou " ReGeneraTing Agents ", sur la cicatrisation cutanée. L'effet d'OTR4120 a été démontré dans un modèle de brûlure thermique et dans un modèle d'ulcère nécrotique. Dans les deux cas, le GAG mimétique présente une activité anti-fibrotique en favorisant la dégradation de la MEC cicatricielle. Cette molécule permet d'accélérer la ré-épithélialisation et la cicatrisation cutanée. Elle est responsable d'une régulation des proportions des HS et CS endogènes sans pour autant modifier l'expression des enzymes de leurs métabolismes. Son mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé mais les résultats de ce travail permettent de soutenir l'hypothèse qu'il se substitue aux GAG endogènes et qu'il induit une régulation de leurs proportions. L'importance fonctionnelle des GAG dans l'homéostasie du tissu cutané est confortée par le rôle stimulateur du mimétique. En effet, les résultats concernant l'étude des rôles des GAG au cours de la cicatrisation spontanée indiquent que ces molécules endogènes sont directement impliquées dans plusieurs mécanismes favorisant notamment la ré-épithélialisation et que ses mécanismes sont directement liées à la structure des ces GAG, à la régulation de leurs biosynthèses et aux modifications post-synthèses de leurs structures. Ce travail démontre que les GAG endogènes sont des acteurs majeurs de la cicatrisation cutanée.

  • Titre traduit

    Sulfated glycosaminoglycannes and their implications during skin wound healing : effect of their synthetic mimetics


  • Résumé

    Glycosaminoglycannes (GAG), and particularly the heparan sulfates, are major constituents of the extracellular matrice (ECM) currently recognized as a novel class of multifunctional cell regulators. In function of their structures, GAG can specifically bind a large number of specific proteins with diverse biologic functions as growth factors. The major objective of this work was to progress in the comprehension of roles of sulfated GAG during wound healing by studying variations of their content, of their structures and of their functional qualities. A second objective of fundamental and pharmacological interest is to study the effect of OTR4120, a GAG mimetic member of the RGTA, for " ReGeneraTing Agents ", family of molecules during skin wound healing. The OTR4120 effect was demonstrated in a thermal burn model and in a necrotic ulcer model. In both cases, the GAG mimetic showed an anti-fibrotic activity by favoring selective ECM degradation. This molecule allows acceleration of re-epithelialisation and wound healing and seems to be responsible of the regulation of the HS and CS proportions without modifying expression of the enzymes implicated in their metabolism. Its action mechanism has not yet been completely clarified but results presented in this work comfort the hypothesis in which they can substitute endogenous GAG and in which they might regulate their proportions. The functional interest of GAG in skin tissue homeostasis is comforted by the stimulating role of their mimetics. In fact, results concerning the study of GAG during spontaneous wound healing indicate that these endogenous molecules are directly implicated in various mechanisms notably favoring re-epithelialisation and that these mechanisms are directly related to GAG structures, to the regulation of their biosynthesis and to the post-synthesis modifications of their structures. This work demonstrates that endogenous GAG are major actors on skin wound healing.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (307 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 253-282

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