Variabilités génétiques de l'immunité innée pulmonaire dans le risque infectieux : application à la mucoviscidose

par Joëlle Texereau

Thèse de doctorat en Physiopathologie de l'appareil respiratoire

Sous la direction de Jean-Paul Mira.


  • Résumé

    La mucoviscidose est une maladie génétique fréquente et incurable. Sa physiopathologie est imparfaitement comprise, surtout celle de l'atteinte pulmonaire qui conditionne le pronostic. Nous avons étudié le rôle potentiellement modificateur du phénotype de polymorphismes génétiques touchantla voie du monoxyde d'azote (NO) et les recepteurs Toll-like (TLRs). Un polymorphisme microsatellite du gène NOS1 a été associé à de fortes concentrations de NO expiré et à une fonction respiratoire préservée chez l'adulte atteint de mucoviscidose. L'absence de TLR2 et TLR4 était délétère pour les fonctions de défense antibactérienne du macrophage alvéolaire. Les patients proteurs du polymorphisme tlr2-753R[vers]Q, associé à une perte de la réponse cellulaire à l'infection, avaient un risque 4 fois plus élevé de colonisation bronchique chronique. Inversement, le polymorphisme tlr4-299D[vers]G, qui diminue la réponse inflammatoire, était associé à une fonction pulmonaire préservée et un meilleur pronostic.

  • Titre traduit

    Genetic variability of pulmonary innate immunity and risk for infection in cystic fibrosis disease


  • Résumé

    Cystic fibrosis is a frequent life-threatening disorder. Despite identification of the genetic defect, disease physiopathology remains unclear, especially for pulmonary involvement that conditions prognosis. Role of genetic background is suspected. Potential influence of genetic polymorphysms in nitric oxide (NO) pathway and pathogen recognition Toll-like receptors (TLRs) was studied. A repeat polymorphism within the regulatory region of the NOS1 gene was associated with high airway NO production and better lung function in adults with CF. High exhaled NO was linked to preserved transepithelial ion transport. Absence of TLR2 and TLR4 impaired antibacterial roles of alveolar macrophage. The tlr2-753R[to]Q variant allele, which results in aloss of cellular response to CF pathogens, conferred to carriers a fourfold risk of airway infection. By contrast, tlr4-299D[to]G polymorphism, which lowers inflammatory response, was associated with a better lung function and prognosis.

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  • Détails : 1 vol. (200 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 170-200

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