Mort cellulaire induite par la miltéfosine chez les promastigotes de Leishmania donovani et dans des cellules tumorales humaines

par Caroline Paris

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Jacqueline Bréard.

Soutenue en 2006

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .


  • Résumé

    La miltéfosine (HePC), une alkylphosphocholine à l’origine développée pour ses propriétés anticancéreuses, représente le premier médicament pris par voie orale (Impavido) indiqué dans le traitement de la leishmaniose viscérale. Dans un premier temps, nous avons montré que l’HePC induit chez des promastigotes de L. Donovani une mort qui s’apparente à la mort apoptotique des cellules de mammifères. Suite à ce travail, nous avons étudié les voies de signalisation apoptotiques induites par l’HePC dans la lignée myéloïde tumorale humaine U937 et avons montré que l’HePC induit une activation des caspases -9, -3 et -8 via la voie intrinsèque, une libération du cytochrome c, une activation et une relocalisation de Bax à la mitochondrie ainsi que le clivage de Bid. Nous avons également montré qu’une voie lysosomale caractérisée par une déstabilisation partielle de la membrane des lysosomes et une libération des cathepsines B dans le cytosol était impliquée dans ce processus.

  • Titre traduit

    Miltefosine-induced cell death in Leishmania donovani promastigotes and in human tumoral cell lines


  • Résumé

    Miltefosine (HePC), an alkylphosphocholine originally developed as an anticancer agent, has been proven to be the first effective and safe oral treatment (Impavido) for Indian visceral leishmaniasis. We first report that in wild-type promastigotes of L. Donovani, HePC is able to induce a cell death process with numerous cytoplasmic, nuclear and membrane features of metazoan apoptosis. We next studied the apoptotic pathways triggered by miltefosine in human histiocytic lymphoma U937. We have shown that HePC induces activation of caspases -9, -3 and -8 via the intrinsic pathway, release of cytochrome c, activation and relocation of Bax to the mitochondria as well as Bid cleavage. Moreover, a lysosomal pathway characterized by lysosomal membrane destabilization and cathepsin B relocation from lysosomes to the cytosol, is involved in HePC-induced apoptosis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (153 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.131-153

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