Pharmacologie intracellulaire des antirétroviraux utilisés contre le VIH : développement et méthodes analytiques et intérêt de la mesure des concentrations intracellulaires pour la compréhension des phénomènes d'efficacité et d'échappement thérapeutique

par Séverine Compain

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Henri Benech.


  • Résumé

    Durant ce travail de thèse, plusieurs méthodes analytiques ont été validées pour quantifier par couplage LC-MS/Ms et Lc-UV dans le plasma et le milieu intracellulaire les différents antirétroviraux utilisés contre le VIH. Ces outils analytiques ont permis d'étudier la transformation de l'AZT conduisant à la formation de d4T-TP dont l'identité a été confirmée. Des informations sur l'étape de la transformation et le profil cinétique de la d4T-TP issue d'AZT ont été apportées. Il a été montré que l'utilisation des concentrations intracellulaires pouvait être un outil prédictif de l'efficacité et permettrait de comprendre les phénomènes d'échappement thérapeutique. Ainsi, la d4TP-TP ne participerait pas à l'efficacité antivirale de l'AZT mais au contraire la diminuerait. La mesure des concentrations plasmatiques et intracellulaires constitue donc un outil indispensable à la pharmacologie des antirétroviraux utilisés contre le VIH et devrait permettre de mettre en place des traitements efficaces.


  • Résumé

    Several analytical methods were developed using LC/MS/MS and LC/UV for the determination of the antiretroviral drugs used against HIV in plasma and intracellular medium. In particular, these analytical lethods enabled to study the transformation of AZT that leads to the formation of d4TP-TP, compound thaty was formally identified. Some information concerning the step of this transformation, and the intracellular pharmacocinetik profile of d4TP-TP from AZT was given. We showed that intracellular concentrations could be a predictive tool for efficient treatment and allowed understanding treatment failure phenomena. Thus d4TP-TP from AZT did not participate to effectiveness of AZT and in contrary d4TP-TP decreased its. The use of plasmatic and intracellular concentrations is an essential tool for the pharmacology of antiviral drugs used against HIV and will allow setting up an effective treatment.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (202 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 185-202

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 06PA114806 B
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