Identification d’inhibiteurs du symporteur sodium-iode par criblage à haut débit

par Nathalie Lecat-Guillet

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Bernard Rousseau.

Soutenue en 2006

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Ce travail de thèse a été consacré à la recherche d'inhibiteurs du Symporteur Sodium-Iode ou NIS. Le NIS est une protéine membranaire localisée sur la membrane basolatérale des thyrocytes. Il permet le transport de ions iodures du plasma dans le thyrocyte, ce qui constitue la première étape de la biosynthèse des hormones iodées T 3 et T 4 produites par la thyroïde. La campagne de criblage à haut débit, mise au point sur les cellules HEK-293 sur exprimant la protéine NIS, sur une chimiothèque de 16 720 composés a permis de sélectionner 413 composés bloquant l'entrée d'iodures dans les cellules. Des tests de validation ainsi que la caractérisation de ces composés ont finalement permis d'identifier 10 inhibiteurs puissants et spécifiques du NIS humain, du rat et de la souris possédant des ECSO proches du micro-molaire. Un inhibiteur supplémentaire a été identifié en criblant une chimiothèque interne de 320 peptidomimétiques issus de chimie combinatoire. Parallèlement, un criblage orienté d'une chimiothèque d'organotrifluoroborates a permis de caractériser 3 autres inhibiteurs spécifiques du NIS. Un autre composé a été identifié comme activateur d'entrée d'iodures dans les thyrocytes de rats en culture. L'analyse de son mode d'action a permis de suggérer un mécanisme de maintien des ions iodures dans le thyrocyte. La synthèse d'analogues de ce composé a permis d'identifier un composé encore plus actif et aussi de proposer des relations de structure-activité de cette famille de molécules. Enfin, la synthèse de sondes photoactivables a été initiée afin d'identifier le mode d'action de ce composé sur les thyrocytes.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (280 p.)
  • Annexes : Notes bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2006)345
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