Conception, synthèse et développement de nouveaux inhibiteurs d'interaction protéine-protéine par synthèse supportée d'une chimiothèque de 3-aminoflavones

par Thomas Jullien-Lombrage

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de David Grierson.


  • Résumé

    La formation de complexes protéiques constitue un mécanisme de régulation dans la transduction de signal au sein des cellules, au même titre que l’activité catalytique de régulation, assurée par les kinases et phosphatases. De ce fait, les interactions protéine-protéine sont une cible émergente dans la régulation de la prolifération cellulaire. La capacité de petites molécules à interférer avec les complexes protéiques offre l’opportunité d’élaborer des inhibiteurs d’interaction protéine-protéine. Par la nature des interfaces protéiques, les inhibiteurs non peptidiques sont des composés plans et aromatiques. Au sein du laboratoire, nous avons donc choisi de développer une chimiothèque focalisée sur les flavones, composés naturels présentant une forte affinité pour les protéines. Notre stratégie est basée sur une synthèse supportée de 3-aminoflavones portant différentes fonctionnalités sur les noyaux aryles, permettant l’introduction itérative de substituants. Nous nous sommes attachés à trouver des conditions compatibles avec l’emploi de résine. Notre étude préliminaire en solution de la construction de 3-aminoflavones a permis de développer un nouveau linker pour les composés phénoliques ainsi qu’une méthode de greffage régiosélective sur les aldéhydes salicyliques. Pour la formation de l’hétérocycle benzopyran-4-one, nous avons étudié la cyclisation intermoléculiaire notamment à l’aide de synthon bétâ,bétâ-chloronitroéthénylbenzène et la cyclisation intramoléculaire de dérivés salicyliques. Nous nous sommes également intéressés à la fonctionnalisation de la position 3 à partir de la flavone cyclisée ainsi qu’à partir de son précurseur non cyclisé.

  • Titre traduit

    Design, synthesis and development of new inhibitors of interaction protein-protein by supported synthesis of a library of 3-aminoflavones


  • Résumé

    Protein-protein interactions play a key role in signal transduction in cells and as such protein complexes are an emergent target in the regulation of cellular proliferation. The capacity of small molecules to interfere with these protein complexes has prompted us to identify and develop inhibitors of protein-protein interactions. By the nature of the protein interfaces, the nonpeptide inhibitors are often flat aromatic compounds. Within the laboratory, we want to produce a chemical library focused on flavones, natural compounds with a strong affinity for proteins. Our strategy is to develop a polymer-supported synthesis of 3-aminoflavone carrying different functionalities on the aromatic rings, allowing the iterative introduction of substituants. Our preliminary study in solution of the construction of 3-aminoflavone made it possible to develop a new linker for the phenolic compound as well as a regioselective method of attachment on salicylic aldehydes. For the formation of the heterocyclic benzopyran-4-one, we studied intermolecular cyclisation in particular using a beta,beta-chloronitroethenylbenzene synthon and the intramolecular cyclisation of salicylic derivatives. We were also interested in the functionalisation at position 3 either by elaboration of flavone itself or of the alkyne synthon prior to cyclisation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (275 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 258-272

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2006)240
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