Oscillations nucléocytoplasmiques et dynamique du facteur de transcription Msn2p en réponse au stress chez la levure Saccharomyces cerevisiae : aspects moléculaires et modélisation computationnelle

par Cecilia Garmendia Torres

Thèse de doctorat en Sciences biologiques. Biologie moléculaire de la cellule

Sous la direction de Michel Jacquet.

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Msn2 est un facteur de transcription qui répond aux stress et aux variations environnementales. En absence de stress cette protéine est phosphorylée par la protéine kinase activée par l’AMPc (PKA) et ainsi retenue dans le cytoplasme. Un stress entraine son accumulation au noyau de façon périodique. La population de protéines Msn2 entre et sort du noyau avec une période entre 3 et 10 minutes. Ces oscillations ne sont pas synchronisées entre les différentes cellules. L’objectif de mon travail de thèse était d’identifier le mécanisme moléculaire qui régule le comportement oscillatoire de Msn2. J’ai utilisé une approche expérimentale et une approche mathématique. J’ai montré que la région nécessaire à la localisation nucléaire de Msn2 était nécessaire et suffisante pour le comportement oscillatoire. Expérimentalement, les conditions (mutants de la voie AMPc-PKA) empêchant la variation de l’activité de la PKA empêchent aussi la génération d’oscillations de Msn2 sans bloquer son entrée et sa sortie en réponse à un stress. La modélisation de la voie AMPc-PKA nous a permis de montrer que l’existence d’un rétrocontrôle dans cette voie qui régule le niveau d’AMPc intracellulaire et les concentrations saturantes des protéines Ras à la membrane par rapport à l’enzyme qui l’active (Cdc25p) créent des conditions où des oscillations dans le niveau d’AMPc peuvent émerger. Donc, en réponse à un stress, en raison des caractéristiques de la voie AMPc-PKA, des oscillations du niveau d’AMPc apparaissent et entrainent des oscillations de l’activité de la PKA qui a leur tour, entrainent des oscillations de la phosphorylation de Msn2.

  • Titre traduit

    Nucleocytoplasmic oscillations and dynamic of the transcription factor Msn2 in response to a stress in yeast : molecular aspects and modelisation


  • Résumé

    Msn2 is a transcription factor that responses to stress and to environmental variations. In absence of stress, this protein is phosphorylated by the protein kinase activated by the cAMP (PKA) and remains in the cytoplasm. A stress drives its accumulation in the nucleus in a periodic way. The whole population of proteins of Msn2, as a bulk, enters and exits of the nucleus with a period between 3 and 10 min. These oscillations are not synchronised between different cells. The aim of my thesis work was to identify the molecular mechanism that regulates the oscillatory behaviour of Msn2. For that, I used an experimental and a mathematical approach. I showed that the region necessary to the nuclear localisation of Msn2 is necessary and sufficient for the oscillatory behaviour. Experimentally, in conditions where the PKA activity cannot vary (mutants in the cAMP-PKA pathway), oscillatory behaviour of Msn2 is prevented even though it still can enter and exit from the nucleus in response to a stress. The modelization of the cAMP-PKA allowed us to show that the existence of a feedback loop in this pathway that regulates the intracellular level of cAMP and saturating concentrations of Ras protein at the membrane respect to the enzyme that activates it (Cdc25) make conditions where cAMP levels can oscillate. So, in response to a stress, because of the characteristics of the cAMP-PKA pathway, cAMP oscillations appear and drive oscillations in PKA activity, which lead to Msn2 oscillations.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (150 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 131-144

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2006)204
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