Rôle du facteur de guidage axonal Nétrine 1 et de son récepteur UNC5B dans le développement du système vasculaire

par Benjamin Pavin de Lafarge

Thèse de doctorat en Sciences biologiques

Sous la direction de Anne Eichmann.


  • Résumé

    L'étude de l'expression des récepteurs d'une famille de facteurs de guidage axonal, les Nétrines, a montré que l'un d'eux, UNC5B, est exprimé par l'endothélium des artères et des capillaires. Cette expression, conservée entre le poulet et la souris, peut être observée lors de l'angiogenèse embryonnaire et pathologique. L'étude des souris mutées pour unc5b a par ailleurs montré qu'UNC5B et son ligand potentiel, la Nétrine 1, participent au contrôle de la morphogenèse du système vasculaire par la répulsion des cellules guidant les vaisseaux sanguins, les " tip cells ". La répulsion des " tip cells " par le couple UNC5B / Nétrine 1 régule le degré de branchements des capillaires. La mutation d'unc5b conduit donc à une hyper-vascularisation, et l'ajout de Nétrine 1 exogène diminue la vascularisation embryonnaire. UNC5B exerce également son effet anti-angiogénique en réponse à la Nétrine 1 lors de la néovascularisation chez la souris adulte. L'effet répulsif du couple Nétrine 1 / UNC5B est donc conservé entre les systèmes nerveux et vasculaire. Afin d'étudier les mécanismes d'action du couple Nétrine 1 / UNC5B, j'ai ensuite développé un modèle endothélial in vitro par la transfection de cellules endothéliales PAEC et HUVEC par des constructions du récepteur UNC5B. L'expression d'UNC5B entraîne une rétraction en présence de Nétrine 1 si le récepteur entier est exprimé, mais pas lors de la transfection d'une construction tronquée d'UNC5B privée de ses domaines de signalisation intracellulaire. La transfection de ces différentes constructions permettra de définir quels sont les partenaires d'UNC5B dans l'endothélium et quelles sont les voies de signalisation qu'ils activent.

  • Titre traduit

    Role of the axon guidance factor Netrin 1 and its receptor UNC5B during the vascular development


  • Résumé

    The expression study of the receptors of the netrins, an axon guidance factor, showed that one of those, UNC5B is expressed by the arterial endothelium and capillaries. This expression is conserved between mouse and chicken and has been shown in both embryonic and pathologic angiogenesis. Unc5B knock out mice showed repulsion of the cells that guide vessels, the tip cells, by UNC5B an its potential ligand, Netrin 1. This repulsion control capillary branching and the morphogenesis of the vascular system. Mutation of UNC5B leads to hypervascularisation whereas exogenous Netrin1 reduces the vascularisation. UNC5B is also anti-angiogenic during adult neovascularisation. The repulsive guidance of UNC5B and Netrin1 is conserved between nervous and vascular systems. To study the mechanism of action of UNC5B, I have generated an endothelial model in vitro by transfecting PAEC or HUVEC cells by UNC5B constructions. Full length UNC5B expression leads to the retraction of the endothelial cells in the presence of Netrin1, whereas a shortened construct without its intracellular signaling domains has no effect. This model will allow us to determine what the partners of UNC5B in the endothelium are and what signaling pathways are induced by UNC5B.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (314 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 301-314

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2006)161
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