Recherche d'intermédiaires biosynthétiques de pyrrole-2-aminoimidazoles par extraction d'éponges marines et synthèse biomimétique

par Carine Vergne

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Ali Al-Mourabit.


  • Résumé

    Le travail décrit dans ce manuscrit porte sur l'extraction exhaustive de trois éponges marines et la synthèse biomimétique d'alcaloïdes pyrrole-2-aminoimidazoles isolés des familles d'éponges Axinellidae et Agelasidae. Plusieurs produits connus ont été isolés dont des désoxyribonucléosides de Stelletta centroradiata, la sceptrine et l'ester méthylique de l'acide nakamurique d'Agelas ceylonica. Quatre produits nouveaux nommés verpacamides A-D ont été isolés d'Axinella vaceleti. La ressemblance structurale de ces dicétopipérazines en C11N5 avec les métabolites de la famille des pyrrole-2-aminoimidazoles, nous permet d'émettre l'hypothèse biogénétique que les peptides proline-arginine et/ou proline-proline-guanidine sont les précurseurs directs de composés linéaires oxydés tels que le dispacamide A ou l'oroïdine. Le mécanisme d'oxydation impliqué dans cette transformation a été étudié sur le système modèle pyrrole-proline. Il a révélé que des nucléophiles comme la guanidine ne peuvent réagir sans préalable formation d'un intermédiaire oxydé clé dioxétanone. La compréhension de ce phénomène nous a permis d'optimiser la synthèse biomimétique du debromodispacamide A et d'extrapoler cette réactivité à d'autres nucléophiles et d'autres pseudo-peptides pyrroliques. On a ainsi eu accès à des analogues naturels dont l'aplysinopsine et à des hétérocycles variés. Les tentatives de synthèse du composé pyrrole-proline-guanidine ont révélé les réactivités complexes du pyrrole et de la guanidine. Dans son ensemble, ce travail de recherche a permis de compléter l'hypothèse biogénétique reliant les pyrrole-2-aminoimidazoles aux précurseurs présumés proline/arginine tel que le verpacamide A.

  • Titre traduit

    Investigation of the biosynthetic pyrrole-2-aminoimidazole intermediates by extraction of marine sponges and biomimetic synthesis


  • Résumé

    The work described in this manuscript deals with the exhaustive isolation of marine metabolites from three marine sponges and the biomimetic synthesis of bioactive C11N5 pyrrole-2-aminoimidazole alkaloids isolated from phylogenetically related families of sponges Axinellidae and Agelasidae. We have isolated thirteen known products, including deoxyribonucleosides from Stelletta centroradiata and sceptrine from Agelas ceylonica. Four new C11N5 compounds named verpacamides A-D were isolated from Axinella vaceleti. These metabolites, structurally and chemically related to the C11N5 pyrrole-2-aminoimidazoles, show an unprecedented natural oxidative cyclisation of cyclo(Pro-Arg) into guanidinyl-cyclo(Pro-Pro). Their potential link with dispacamide A or oroidin-derived compounds could occur through a dioxetanone as key intermediate. The oxidative mechanism involved in this transformation was studied on the model system cyclo(pyrrole-proline). It revealed that a nucleophile like guanidine can not react on such a dipeptide without previous oxidation. The understanding of this reaction enabled us to optimize the biomimetic synthesis of debromodispacamide A and to use this reactivity in the preparation of other derivatives. The strategy has led to the natural skeleton of aplysinopsine and other interesting heterocyles. A preliminary work on the diketopiperazine pyrrole-proline-guanidine, a presumed intermediate of dibromophakellin, revealed the complex reactivities of the pyrrole and guanidine. This research work allowed us to deepen the hypothetic biogenetic pathway recently proposed in our laboratory and relate the presumed precursor proline/arginine to pyrrole-2-aminoimidazoles.

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Informations

  • Détails : 1 vol., 299 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 277-287

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2006)122
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