Réseaux fonctionnels associés à la résistance innée du cancer colorectal à la chimiothérapie : analyse du transcriptome, annotation fonctionnelle, modélisation systémique

par Esther Graudens

Thèse de doctorat en Sciences biologiques. Génomique fonctionnelle

Sous la direction de Charles Auffray.


  • Résumé

    Le cancer colorectal est une cause majeure de deces dans les pays occidentaux. En outre, la resistance aux traitements est importante des la premiere exposition. L'objectif de ma these etait d'identifier des reseaux fonctionnels contribuant a la resistance innee des tumeurs. Les profils d'expression d'echantillons de tumeurs et metastases de 13 patients atteints de cancer colorectal avance ont ete collectes a l'aide de microreseaux d'adnc avant leur exposition a une chimiotherapie combinee. Des procedures experimentales et analytiques ont ete mises en place pour obtenir des donnees precises et documentees. Un schema experimental soigne a permis de limiter les resultats faussement positifs et negatifs. 679 genes differentiellement exprimes en relation avec les reponses a la chimiotherapie ont ete selectionnes. Les resultats ont ete verifies et valides par rt-pcr quantitative sur les echantillons de l'etude et deux nouveaux echantillons. L'annotation fonctionnelle des genes selectionnes a permis de determiner les processus biologiques et composants cellulaires associes. Une carte des reseaux fonctionnels a ete construite a l'aide d'un langage de modelisation systemique, permettant de formuler des hypotheses sur les mecanismes sous-jacents. Une cellule resistante se diviserait peu, reparerait rapidement les dommages causes a son adn, presenterait une augmentation de l'efflux des drogues et une matrice extracellulaire figee. Deux groupes de genes predicteurs de la reponse a la chimiotherapie ont ete selectionnes. Ces resultats pourront servir de base pour faciliter le contournement de la resistance par le diagnostic et la mise en Œuvre de nouvelles strategies therapeutiques.

  • Titre traduit

    Functional networks associated with innate colorectal tumor responses to chemotherapy


  • Résumé

    Colorectal cancer is a major cause of death in western countries. In spite of the use of new molecules, resistance to the treatments is important upon first exposure to chemotherapy. The objective of my thesis was to identify functional networks contributing to innate resistance of the tumours. Expression profiles of tumor and metastasis samples from 13 patients with advanced colorectal cancer were collected using cdna microarrays before exposure of the patients to a combined chemotherapy. Experimental and analytical procedures were established to obtain precise and highly documented data. A careful experimental design allowed limiting falsely positive or negative differential hybridization results. A list of 679 genes differentially expressed in relation with responses to chemotherapy was established. The results have been verified and validated by quantitative rt-pcr on the samples investigated and two novel samples whose phenotype was correctly characterized. Functional annotation of the selected genes made it possible to determine the biological processes and cellular components associated with them. A map of functional networks was constructed using a systems biology language. It allowed formulation of hypotheses on underlying mechanisms. A resistant cell would divide poorly, would rapidly repair damages caused to its dna, and would present an increased drug efflux and a frozen extracellular matrix. Two groups of genes predictors of response to chemotherapy were selected, which will have to be validated on new samples. These results could be used as a basis to facilitate resistance bypass through diagnostics and implementation of novel therapeutic strategies.

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Informations

  • Détails : 1 vol., 288 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 168-190

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2006)39
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