L'inactivation du chromosome X chez la souris : étude du rôle des modifications épigénétiques et de l'organisation nucléaire dans la régulation des gènes au cours du développement

par Julie Chaumeil

Thèse de doctorat en Sciences biologiques. Génétique moléculaire

Sous la direction de Edith Heard.


  • Résumé

    Chez les femelles mammifères, l'inactivation d'un des deux chromosomes X au cours du développement embryonnaire précoce permet d'assurer la compensation de dose entre les sexes. Si l'accumulation en cis de l'ARN non-codant Xist sur le chromosome est essentielle à la mise en place de l'inactivation, les mécanismes qui aboutissent à la répression transcriptionnelle sont encore peu compris. Dans ce contexte, je me suis attachée à étudier les évènements précoces sous-jacents à l'induction de l'inactivation, au cours de la différenciation des cellules souches embryonnaires murines. Dans un premier temps, j'ai approfondi la caractérisation de la combinaison de modifications des histones, connues pour leur rôle dans la régulation transcriptionnelle, qui se met en place très vite après l'accumulation de l'ARN Xist. Si leur stabilité au cours du cycle cellulaire suggère que certaines d'entre elles pourraient faire partie des marques épigénétiques responsables du maintien de l'état inactif, des études récentes ont montré qu'elles n'étaient pas nécessaires à l'induction de l'inactivation. J'ai ensuite montré que l'ARN Xist crée de manière très précoce un compartiment répressif dépourvu de facteurs de transcription dans lequel les gènes sont relocalisés au moment de leur répression. L'ARN Xist semble donc avoir plusieurs fonctions, remplies par différentes régions du transcrit, d'une part de création d'un compartiment répressif et d'autre part d'extinction génique liée à la réorganisation de la chromatine. Ces résultats apportent des données importantes sur le rôle de l'organisation nucléaire dans la régulation transcriptionnelle et la fonction des ARNs non-codants dans ce mécanisme.

  • Titre traduit

    X chromosome inactivation in mouse : role of epigenetic modifications and nuclear organization in gene regulation during development


  • Résumé

    During early development, mammalian female embryos inactive one of their two X chromosomes to ensure dosage compensation between sexes. Although coating of the X chromosome by Xist RNA is essential for the initiation and propagation of X inactivation, little is known about how this signal is transformed into transcriptional silencing. In this context, I investigated the precise timing of early events during X inactivation, using differentiating female embryonic stem cells as a model system. I first focused on the characterisation of histone modifications, known to be involved in transcription regulation and appear rapidly after Xist RNA coating. Although their stability throughout cell cycle and mitosis suggests that they could be part of epigenetic marks involved in the maintenance of the inactive state, recent studies have shown that they are not crucial for induction of X inactivation. I then showed that the exclusion of the transcription machinery from the Xist RNA-coated X chromosome represents the earliest event following Xist RNA accumulation described so far, several days before complete gene silencing. Examination of the 3D organization of X-linked genes reveals that their repression involves their relocation within Xist RNA domain. Based on these results, we propose that Xist RNA has dual silencing functions, accomplished by different regions of the transcript. On the one hand, it seems to create a repressive nuclear compartment and, on the other hand, it silences genes through X chromatin reorganization. Thus, these results provide important findings on the role of nuclear organization and non coding RNAs on transcription regulation.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol., 212 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 98-119

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2006)37
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.