Expression et régulation de l'angiotensin converting enzyme (ACE) et la TNF alpha converting enzyme (TACE) des cellules monocytaires humaines

par Dalia Obeid

Thèse de doctorat en Physiologie et Physiopathologie

Sous la direction de Brigitte Bauvois.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE/CD143) et la TNF-a converting enzyme (TACE/ADAM-17) sont des protéases membranaires, présentes dans divers types cellulaires dont les monocytes du sang circulant. Les monocytes, en infiltrant les tissus lésés, jouent un rôle crucial dans l'inflammation, le cancer et les maladies cardiovasculaires. ACE et TACE sont anormalement surexprimées dans certaines pathologies inflammatoires et tumorales. De par leur capacité à hydrolyser des peptides bioactifs, des composants matriciels et des protéines membranaires (procytokines, récepteurs de cytokines, molécules d'adhérence), ACE et TACE apparaissent impliquées dans l'homéostase, l'inflammation et l'angiogenèse. Peu d'études ont abordé la régulation de ACE et TACE. L'identification des mécanismes de régulation de ces protéases monocytaires pourrait conduire au développement de composés anti inflammatoires susceptibles d'être utilisables en médecine. Je me suis donc attachée à rechercher des facteurs capables d'influencer l'expression de ACE et TACE. Parmi les hémorégulateurs testés (TNF-a, TGF-13, acide rétinoïque, IL-6, IFNs), j'ai montré que les IFNs recombinants (IFN-a/43 type I et IFN-y/II) régulent de façon divergente l'expression de ACE et TACE à la surface des monocytes humains et des lignées leucémiques représentatives du lignage myéloïde. L'IFN-y augmente l'expression de ACE via une régulation transcriptionnelle impliquant le facteur de transcription IRF1. Les 2 types d'IFNs inhibent l'expression de TACE à la surface des cellules via probablement un mécanisme d' internalisation. J'ai voulu valider ces observations dans un système in vivo et j'ai choisi d'étudier l'impact de l'IFN-y murin dans la souris Rag et plus particulièrement sur l'expression de ACE et TACE monocytaires et plasmatiques. Mes premiers résultats sur un nombre limité d'animaux sont en faveur d'un effet stimulateur transitoire (3 jours) de l'IFN-y sur ACE et TACE monocytaires suivie par une inhibition tardive de TACE (7 jours après l'injection de l'IFN-y). En conclusion, nous avons identifié les IFNs comme agents régulateurs de l'expression de deux protéases pouvant, selon la littérature, être directement impliquées dans les processus inflammatoires et tumoraux. Nos données concernant l'inhibition de TACE par les IFNs suggèrent la possibilité d'utilisation de ces derniers dans le traitement de maladies où TACE exerce un effet délètère. Dans la sarcoïdose où l'accumulation d'IFN-y endogène participe audéveloppement des lésions, les monocytes circulants et les macrophages tissulaires surexpriment ACE. Nos observations sur la stimulation de ACE par l'IFN-y permettent d'établir un lien entre IFN-y et ACE dans cette maladie, et ainsi contribuer à une meilleure compréhension de cette maladie.


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  • Détails : 1 vol. (141 f.)
  • Annexes : 367 réf.

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  • Cote : TS (2006) 228
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