Effets métaboliques de la stavudine chez la souris : mise en évidence de mécanismes indépendants d'une altération de la chaîne respiratoire mitochondriale

par Anissa Igoudjil

Thèse de doctorat en Biologie et pathologie des épithéliums

Sous la direction de Bernard Fromenty.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les analogues nucléosidiques (NUC) tels que la zidovudine (AZT) et la stavudine (d4T) sont des médicaments importants dans le traitement de l'infection par le VIH. Malheureusement, leur utilisation est assombrie par l'existence d'effets secondaires tels que stéatose hépatique, myopathie et lipodystrophie. Ces effets secondaires pourraient être liés à une toxicité mitochondriale des NUC, par inhibition de la réplication de l'ADN mitochondrial (ADNmt). Cependant, les NUC semblent également avoir des effets mitochondriaux et métaboliques indépendamment d'une depletion de l'ADNmt. Des travaux antérieurs réalisés au laboratoire ont montré de façon inattendue que l'administration de 100 mg/kg/j de d4T ou d'AZT chez la souris était susceptible de stimuler l'oxydation des acides gras (OAG) dans le foie. Mes travaux de thèse ont visé à poursuivre les investigations sur l'AZT et le d4T. Dans une 1ere étude, la stimulation de l'OAG hépatique était associée à une diminution de la masse grasse (MG) chez la souris. Dans une 2ème étude, nous avons observé qu'une augmentation de la-dose de d4T (500 mg/kg/j) pouvait aggraver la perte de MG, alors que l'OAG hépatique était inhibée. Nos résultats indiquent que les effets métaboliques des analogues de la thymidine sont complexes et peuvent être indépendants d'une depletion de l'ADNmt. Ils suggèrent aussi que la toxicité précoce du d4T est dépendante de la dose, et que la lipoatrophie pourrait avoir indirectement des effets délétères sur le foie. Nous espérons que nos travaux participeront à une meilleure compréhension de la physiopathologie des lipoatrophies et des stéatoses induites par les NUC.

  • Titre traduit

    Stavudine-induced metabolic effects without mitochondrial respiration dysfunction in mice


  • Résumé

    Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) such as stavudine (d4T) and zidovudine (AZT) are antiretroviral drugs frequently used in HIV-infected patients. In some patients these drugs can unfortunately induce different side effects as hepatic steatosis, myopathy and lipodystrophy. Although it is widely acknowledged that NRTI are toxic for the mitochondrial DNA (mtDNA) and the respiratory chain, other mechanisms seem to be involved. Recently, we reported that 100 mg/kg/d of d4T and AZT (two thymidine analogs) stimulated fatty acid oxidation (PAO) in mouse liver. The aim of the investigations was to complete the study on AZT and d4T, in order to study the consequences of this PAO stimulation. In a first study, hepatic PAO stimulation was associated with fat wasting in mice treated with d4T and AZT 100mg/kg/j. In a second study, higher d4T doses (500 mg/kg/j) reduced further adiposity, while hepatic PAO was inhibited. Our results indicate that metabolic effects of thymidine analogues are difficult to understand and can be independent of mtDNA depletion. Moreover, d4T effects are dependent of the dose, and fat wasting could have indirect liver toxic effects. We hope that our results will help to prevent some NRTI-induced side effects and will prove useful to gain an insight into the physiopathology of these drug-induced mitochondrial diseases.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (165 f.)
  • Annexes : 496 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 226
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