Mise au point d'un modèle de cellules souches transformées par l'oncogène BCR-ABL : conséquences sur la différenciation et l''autorenouvellement

par Paul Coppo

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Ali Turhan.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Establishment of model of hematopoiesis transformed by the BCR-ABL oncogene from murin stem cells : study of self-renewal and differentiation


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  • Résumé

    La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une affection maligne clonale de la cellule souche hématopoïétique caractérisée par la présence du chromosome Philadelphie (ou Phi), issu de la translocation entre les chromosomes 9 et 22. Celui-ci génère l'oncoprotéine BCR-ABL ayant une activité tyrosine kinase constitutive. Actuellement, les mécanismes précis de l'expansion myéloïde, de l'autorenouvellement du clone leucémique, et du blocage de la différenciation lors de la crise blastique observés dans la LMC restent inconnus. Afin d'étudier les mécanismes par lesquels BCR-ABL pourrait orienter la destinée d'une cellule souche vers l'autorenouvellement ou la différenciation, nous avons exprimé cet oncogèixe dans les cellules souches embryonnaires (ES) de souris et étudié le phénotype des cellules transformées. Nous montrons que dans ce système BCR-ABL est capable de bloquer la différenciation en activant de manière constitutive et spécifique la protéine STAT3, impliquée dans le processus d'autorenouvellement des cellules ES. Nous montrons également l'existence d'une phosphorylation constitutive de STAT3 au niveau des résidus serine (Ser)727 et tyrosine (Tyr)705 dans les cellules CD34+ des patients atteints de LMC, ce qui suggère que STAT3 pourrait avoir un rôle dans l'autorenouvellement du clone leucémique Phl+, ainsi que dans l'inhibition de la différenciation au cours de la transformation blastique. Nous montrons ensuite que dans les lignées cellulaires exprimant BCR-ABL et chez les patients atteints de LMC, la phosphorylation sur le résidu Tyr705 implique les protéines JAK, alors que la phosphorylation sur le résidu Ser727 passe par la voie Ras-MAP-kinase/Erk. BCR-ABL augmente par ailleurs le niveau d'expression de STAT3, par un mécanisme / transcriptionnel. Nous montrons enfin qu'après diminution de l'activation de STAT3, BCR-ABL favorise à l'inverse la différenciation précoce des cellules ES en activant la voie Ras-MAP-kinase/Erk. Ces résultats suggèrent que dans le modèle des cellules ES, BCR-ABL pourrait induire différents phénotypes à partir d'une cellule souche en activant des voies de signalisation distinctes aux fonctions antagonistes. Dans le cadre des perspectives de ce travail, nous envisageons d'inhiber successivement l'activation de STAT3 et de Erk dans les cellules souches hématopoïétiques humaines Phl+ afin de déterminer la manière avec laquelle ces voies déterminent le phénotype de ces cellules en présence de BCR-ABL.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (158 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 499 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 224
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